- 研究人员确定了药物肼屈嗪(hydralazine)在人体内的分子作用机制。
- 肼屈嗪常用于治疗高血压和子痫前期(preeclampsia)。
- 了解其作用机制揭示了该药物阻止胶质母细胞瘤(glioblastoma)——一种侵袭性脑肿瘤——生长的潜力。
已有70多年历史的降压药肼屈嗪(hydralazine)，科学家此前并不知道其工作原理。
这种情况并不罕见，研究人员指出，有10%至20%的药物作用机制未知。
宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员最近揭示了肼屈嗪的作用机制，并发现该药物有潜力阻止胶质母细胞瘤(glioblastoma)——一种侵袭性脑肿瘤——的生长。
这些发现不仅澄清了关于肼屈嗪工作原理的困惑，还为子痫前期和脑癌开辟了新的治疗途径。
该研究发表在《科学进展》(Science Advances)上。
为何确切了解药物作用机制至关重要
肼屈嗪(hydralazine)是一种用于降低高血压的较老药物。它是一种血管扩张剂，通过扩张血管和改善血流来发挥作用。
它被广泛用于管理子痫前期(preeclampsia)，这是一种与妊娠相关的高血压状况。如果不治疗子痫前期，可能会导致器官损伤，并危及孕妇和婴儿的生命。
尽管肼屈嗪已使用数十年，但科学家一直不太确定其确切的工作原理。
了解药物的作用机制可以提供关于为何出现某些副作用的见解，帮助确定哪些患者最有可能从遗传学角度受益，并揭示药物的潜在新用途。
为了弄清肼屈嗪如何工作，研究人员创建了一种特殊版本的药物，称为HYZyne。这种探针作用类似于肼屈嗪，并带有"标签"，让科学家能够看到它在细胞内附着到哪些蛋白质上。
肼屈嗪：治疗高血压之外的用途
研究人员用HYZyne处理细胞后，它只标记了少数几种蛋白质，其中一种名为2-氨基乙硫醇双加氧酶(2-aminoethanethiol dioxygenase, ADO)的酶尤为突出。
ADO能够检测氧气，并通过调节松弛血管的蛋白质来帮助控制血压，因此当ADO被阻断时，血管保持松弛状态，血压下降。
研究人员发现，肼屈嗪通过关闭ADO来发挥作用，这有助于血管壁的松弛并降低血压。
得益于对ADO的发现，研究人员开始研究肼屈嗪如何影响胶质母细胞瘤(glioblastoma)，因为ADO与这种癌症之前已有过关联。
大多数胶质母细胞瘤患者在确诊后仅能存活约12至18个月，这种癌症的5年生存率约为5%。一些治疗选择包括手术、放疗和化疗。
据研究人员称，胶质母细胞瘤通常依赖高ADO活性来生存和生长。当研究团队用肼屈嗪处理这些癌细胞时，细胞进入了一个称为"衰老"(senescence)的过程。
虽然这不会导致癌细胞死亡，但确实会显著减缓其生长速度。科学家指出，一剂肼屈嗪能让细胞保持在这种暂停状态数天。
尽管肼屈嗪和胶质母细胞瘤还需要进一步研究，但这些发现表明，未来某天，阻断ADO的药物可能被用作一种治疗方法。
治疗脑癌的新方法
瓦拉万·西瓦库马尔(Walavan Sivakumar)医学博士，仁爱医院(Providence Little Company of Mary)认证神经外科医生兼神经外科主任，就这些发现与《今日医学新闻》(Medical News Today)进行了交谈。
"这是一项非常优雅的科学研究，"未参与此项研究的西瓦库马尔说，"作者终于阐明了肼屈嗪在分子层面的工作原理，并在此过程中发现了侵袭性脑肿瘤的一个全新弱点。"
西瓦库马尔谈到了科学家如何能够将胶质母细胞瘤细胞推入"睡眠模式"，而不是摧毁它。
"这是思考脑癌治疗的一个根本不同的方式，"他指出。
尽管西瓦库马尔强调这些发现仍处于临床前阶段，目前不会影响胶质母细胞瘤的治疗，但他指出，这些发现的许多方面使肼屈嗪变得"有吸引力"。
"这是我们最古老的降压药之一，拥有数十年的安全数据和全球可获得性。在神经肿瘤学领域，我们的许多疗法都很昂贵、有毒且难以获得，而一种低成本的通用药物可能有助于减缓像胶质母细胞瘤这样的肿瘤的想法极具吸引力。"
— 瓦拉万·西瓦库马尔(Walavan Sivakumar)医学博士
尼古拉斯·克莱伯(Nicholas Klaiber)医学博士，弗吉尼亚东岸医学院(Eastern Virginia Medical School)毕业生，也就这些发现与《今日医学新闻》(MNT)进行了交谈。同样未参与研究的克莱伯将该研究描述为"科学严谨"。
尽管克莱伯认为数据"令人信服"，但他对肼屈嗪用于胶质母细胞瘤患者的未来仍持不确定态度。
"单纯诱导衰老(休眠)的问题是，需要持续治疗来抑制肿瘤生长，"他告诉我们。
"此外，胶质母细胞瘤细胞具有很高的突变率，可能会增加ADO的产生以获得对肼屈嗪的抗药性，"他警告道。
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