基于物理学的模拟可以帮助识别哪些肽类抗生素可以杀死大肠杆菌等细菌，此处使用电子显微镜拍摄。来源：Nurgul D / Wikimedia Commons, CC BY-SA
到2050年，科学家估计每年全球将有超过800万例死亡与抗生素耐药性感染相关。
这些是对青霉素等传统抗生素产生耐药性的细菌感染。当您食用受污染的食物、有开放性伤口或进行手术时，可能会产生这些感染。大肠杆菌就是一个很好的例子，因为几种菌株已经对常规抗生素高度耐药。它们也可能作为继发感染出现，如病毒后的肺炎。
我们需要新的抗生素，而设计它们非常困难。
将一种新药推向市场可能需要10年时间和超过10亿美元。自2017年以来开发的13种新抗生素中，已有10种对至少一种类型的细菌无效。
一个潜在的解决方案是使用由训练有素的科学家指导的生成式AI模型，来设计前所未见的分子。
基于物理学的模拟——计算机模拟现实世界的规律——随后可以帮助我们快速、高效地确定它们是否能成为良好的药物。
肽的"干草堆"
所有方法都需要一个起点。"开发一种新药"这个提示不够具体。如果我们是在寻找干草堆里的针，至少需要知道该在哪个干草堆里寻找。对于药物，特别是抗生素来说，一个很好的"干草堆"是肽。
肽是短链蛋白质，可以在我们体内执行多种不同功能。例如，胰岛素是体内自然存在的肽，被广泛用于治疗糖尿病。万古霉素是另一种肽，是一种重要的抗生素，由土壤中的细菌作为防御机制在自然界中产生。两者都在世界卫生组织基本药物清单上占据重要位置。
我们可以将AI和基于物理学的模拟结合使用，设计能够杀死细菌的新肽。一个好的AI模型有两部分：一部分可以快速构思出数百万种新设计（生成器），另一部分可以推荐接下来模拟哪种设计（推荐器）。
训练生成器
推荐器有点像YouTube算法，会推荐您可能想观看的下一个视频。它很有用、很重要，但很难恰当地设置。事实上，我们的实验室最近发表了一篇研究论文，研究了生成器和推荐器的几种不同策略。
在我们的研究中，我们测试了在训练生成器时包含哪些信息最有用。虽然可以为生成器提供关于肽的几乎所有可用信息，但我们发现，提供少量高度相关的信息比提供大量半相关信息更好。
为什么这可能很重要？因为在许多情况下，我们只有少量相关信息：例如，在我们知道的数十万种肽中，只有少数几种经过实验测试具有抗菌特性。
我们还测试了推荐器的不同策略，并找到了一种更准确地可视化它在肽搜索空间中所走路径的方法。
为什么不单独使用生成器？嗯，就像任何AI生成的内容一样，我们必须在信任它之前验证它。
致命的舞蹈
这就是物理学发挥作用的地方。肽通过改变形状来执行其功能。例如，非同寻常的药物齐考诺肽是一种止痛药，它通过在脊柱中"卡住"传递疼痛信号的蛋白质来发挥作用。
许多肽类抗生素，或称"抗菌肽"，具有波动的形状，取决于它们与细胞外表面的接近程度。
每个抗菌肽分子都像舞蹈编排中的舞者。一种舞蹈在哺乳动物细胞附近表演，而另一种不同的、更致命的舞蹈则在细菌细胞附近表演。第二种舞蹈可以通过攻击并破坏细胞膜来杀死大肠杆菌等微生物。
我们可以通过观察肽舞者在不同种类膜附近的表现来验证AI推荐的分子。
视频游戏物理引擎
在基于物理学的模拟中，我们将许多肽放在简化的膜附近，用一箱水包围整个系统，并将每个原子视为软球。然后，使用类似视频游戏物理引擎的技术，我们可以观察肽和膜的原子如何随着时间推移而"舞蹈"。
有些人称这为"硅内"显微镜，它使我们能够放大并观察分子尺度上发生的事情。
有了这种分子显微镜，我们可以验证生成的肽。如果我们看到模拟的肽干扰了简化的细菌膜，那么我们可以说它们可能具有抗菌性。如果我们看到它们干扰了简化的红细胞膜，那么我们可以说它们可能具有毒性。
通过这样做，我们可以在浪费实验精力之前，对新颖的、前所未见的肽进行无毒抗菌活性的预筛选。我们还可以利用从这些模拟中获得的信息来改进我们的生成器和推荐器。
这样，科学家可以避免耗时的识别有希望的肽的过程，并将其实验室实验投入到验证其临床使用和安全性上。这意味着在我们最需要的时候，可以得到更多、更便宜的药物。
【全文结束】