痴呆症发生在大脑中的蛋白质错误折叠并积聚时，这一过程会杀死神经元并切断它们之间的连接。该过程通常在任何明显症状出现前10至20年就开始，在研究人员称之为临床前期的阶段中悄然损害脑组织。所涉及的特定蛋白质和它们攻击的脑区因痴呆症类型而异，但最终结果相同：记忆、思维能力逐渐丧失，最终无法独立生活。
据估计，2019年全球有5700万人患有痴呆症，到2050年这一数字预计将达到1.53亿。了解大脑内部发生的变化有助于解释这种疾病的发展机制以及某些风险因素的重要性。
蛋白质积聚：问题的起点
最常见的痴呆症形式——阿尔茨海默病，涉及两种异常蛋白质。第一种是β-淀粉样蛋白，当酶分解神经元表面的较大蛋白质时会产生这种片段。在健康的大脑中，β-淀粉样蛋白的产生和清除处于平衡状态。在阿尔茨海默病中，这种清除系统失效。这些片段在神经元之间堆积，聚集成称为斑块的粘性沉积物。
第二种蛋白质是tau蛋白。tau蛋白通常像神经元内部的脚手架，帮助它们保持形状并运输营养物质。在阿尔茨海默病中，tau蛋白通过一种称为过度磷酸化的过程发生化学改变。改变后的tau蛋白从神经元的内部结构上脱离，并缠绕成致密的结，称为神经原纤维缠结。一旦缠结在神经元内部形成，细胞就无法再发挥作用，最终死亡。
这两种过程——细胞外的斑块和细胞内的缠结——共同作用破坏脑组织。斑块似乎会引发炎症并破坏神经元之间的信号传递，而缠结则从内部瓦解细胞。这种组合使得阿尔茨海默病极具破坏性。
神经元如何失去沟通能力
即使在神经元完全死亡之前，痴呆症也会破坏它们依赖的化学信息传递系统。神经元通过在细胞之间微小间隙释放称为神经递质的分子来进行交流。对记忆和学习最重要的神经递质之一是乙酰胆碱。随着阿尔茨海默病的发展，产生乙酰胆碱的神经元是最早退化的神经元之一，而大脑记忆和思维中心中检测乙酰胆碱的受体数量也急剧下降。
这很重要，因为乙酰胆碱不仅仅是传递信号。它还帮助调节谷氨酸的释放，谷氨酸是大脑的主要兴奋性神经递质。谷氨酸对于加强或削弱神经元之间的连接至关重要，这是学习的物质基础。当乙酰胆碱系统崩溃时，谷氨酸信号也会失控，产生连锁效应，破坏大脑形成和检索记忆的能力。
大脑以可预测的模式萎缩
痴呆症不会随机损害大脑。在阿尔茨海默病中，破坏遵循非常一致的路径。它从内侧颞叶开始，特别是称为海马体的结构，这是大脑形成新记忆的中心。这就是为什么忘记最近的事件几乎总是最早的症状。
从那里，损伤逐渐向外扩散到更广泛的皮层，即负责语言、推理、空间感知和个性的折叠外层。随着更多区域受到影响，症状从记忆丧失扩展到包括困惑、说话困难、难以在熟悉的地方导航以及行为变化。脑成像研究表明，轻度认知障碍患者海马体已有可测量的萎缩，而被诊断为阿尔茨海默病的患者则显示出皮层更广泛的萎缩。
并非所有痴呆症都遵循相同的路径
阿尔茨海默病约占痴呆症病例的60%至70%，但其他类型涉及不同的机制。
血管性痴呆是第二常见的形式。当流向大脑的血液减少或受阻时就会发生，这会剥夺神经元的氧气和营养。这可能是由重大中风、一系列可能未被注意到的小中风，或多年来高血压或糖尿病对大脑小血管的慢性损伤引起的。症状取决于大脑的哪一部分失去血液供应，因此血管性痴呆在不同人身上表现各异。有些人在中风后经历突然下降，而另一些人则以缓慢、阶梯式的模式恶化。
路易体痴呆涉及一种完全不同的蛋白质：α-突触核蛋白。在健康的大脑中，这种蛋白质在神经元信号传递中发挥作用。但它可以错误折叠成富含称为β-折叠结构的异常形状，使其具有毒性。这些错误折叠的蛋白质在神经元内部聚集，形成称为路易体的沉积物。结果是认知能力下降、视觉幻觉和类似帕金森病的运动问题的独特组合。动物研究表明，错误折叠的α-突触核蛋白在大脑中的扩散会导致进行性运动恶化，从运动减少开始，发展到瘫痪。
额颞叶痴呆则针对控制个性、行为和语言的额叶和颞叶。它往往在更年轻的时候发病，通常在45至65岁之间，初始症状更可能涉及个性变化或言语困难，而非记忆丧失。
为什么有些大脑更容易受到损害
遗传学在决定谁会发展成痴呆症方面起着重要作用。阿尔茨海默病最著名的遗传风险因素是一种称为APOE4的基因变体。每个人都从父母那里各继承两个APOE基因副本。携带一个APOE4变体副本会大大增加风险。携带两个副本（约占人口的2%至3%）的人到85岁时患阿尔茨海默病痴呆症的几率约为60%，根据美国国立卫生研究院的研究。2024年的一项研究进一步指出，拥有两个APOE4副本代表了一种独特的遗传形式疾病，而不仅仅是风险因素。
其他基因的罕见突变可能导致阿尔茨海默病在更早的时候发展，有时甚至在30或40多岁。这些家族形式的病例占很小一部分，但对于理解疾病的工作原理至关重要，因为它们证明仅β-淀粉样蛋白的积聚就能触发阿尔茨海默病病理的完整级联。
症状出现前的漫长沉默期
痴呆症最引人注目的方面之一是大脑在出现任何问题之前能够承受多长时间的损伤。研究表明，阿尔茨海默病病理在临床症状出现前会发展数年甚至数十年。在此临床前期，斑块和缠结正在积累，神经元开始死亡，某些脑区已经在萎缩，但大脑通过重新路由信号和依赖冗余通路来补偿。
这段漫长的潜伏期有两个重要含义。首先，这意味着当某人注意到记忆问题时，疾病已经根深蒂固。其次，这意味着如果能足够早地识别出高风险人群，理论上存在一个相当大的窗口期，可以通过干预来减缓或防止病情进展。
您可以实际改变的风险因素
2024年《柳叶刀》痴呆症委员会发布的一份具有里程碑意义的报告确定了14种可改变的风险因素，这些因素共同占全球痴呆症病例的很大一部分。该列表包括听力损失、高血压、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏身体活动、糖尿病、过量饮酒、创伤性脑损伤、空气污染、社会孤立和教育程度较低。2024年的更新增加了两个有强有力证据支持的新因素：未经治疗的视力损失和高LDL胆固醇。
这些因素单独都不会导致痴呆症。但每一个都导致了某种类型的脑损伤，无论是血管性、炎症性还是与神经刺激减少相关的损伤，使大脑随着年龄增长而变得不那么有弹性。解决这些问题并不能消除风险，特别是对于有强烈遗传倾向的人。但现有证据充分表明，一生中管理这些因素可以显著降低患痴呆症的几率。
缺乏身体活动和高血压尤其重要，因为它们对阿尔茨海默病和血管性痴呆都有贡献。运动改善大脑的血液流动，减少炎症，并促进神经元之间新连接的生长。控制血压可以保护保持脑组织存活的小血管。社交参与和治疗听力或视力等问题等感官损失有助于维持保持神经网络活跃和有弹性的认知刺激。
【全文结束】