巴斯大学的研究人员开发了一项新技术，利用细菌在活细胞内构建、化学稳定并测试数百万个潜在的药物分子，从而大大加快了对难治性癌症新疗法的发现。
- 该技术利用细菌产生大量的肽分子，并在细胞内对其进行化学稳定（或称“钉合”），使其保持特定形状。
- 只有产生既有效又无毒的肽的细菌才能存活，从而使研究人员能够快速识别出最有希望的候选药物。
- 通过将化学修饰和生物测试合并为一步，该方法简化了药物发现流程，让生物学承担了繁重工作。
- 该团队利用这项技术鉴定出针对转录因子CREB1的肽抑制剂——该因子在包括结直肠癌在内的多种癌症中过度活跃。
- 他们已证明这些肽能够进入在实验室中培养的人类癌细胞，关闭CREB1控制的通路，并选择性地杀死癌细胞。
巴斯大学生命科学系的科学家们正在研究肽（构成蛋白质的氨基酸短链）作为潜在药物，用于治疗一类被称为转录因子的、臭名昭著的“不可成药”癌症驱动因子。这些蛋白质充当控制基因活性的主开关，在癌症中常常过度活跃。
在他们发表于《细胞化学生物学》的最新研究中，研究团队创建了一个细菌系统，每个细菌产生一种不同的肽，随后该肽在活细胞内被化学修饰。这一化学步骤如同分子钉合，将每个肽锁定为它通常不会采取的特定形状。
至关重要的是，这种化学“钉合”发生在肽合成之后但仍在细胞内时，这使得研究人员能够直接在生物学环境中测试数百万种结构稳定的肽。
由于化学反应在活细胞内进行，该方法比传统的肽类药物发现更清洁、更环保、更便宜。它避免了通常需要在实验室中制造和“钉合”肽所需的有毒溶剂和多步化学过程。
传统方法需要先合成肽、纯化、进行化学修饰，然后再纯化。相比之下，钉合肽可以直接从一个简化的步骤中从细胞中回收。这种简便性也使该方法具有内在的可扩展性，因为用于发现的相同细菌过程原则上可适应更大规模的肽生产和制造。
随后，使用团队开发的称为转录阻断存活（TBS）测定法的技术对修饰后的肽进行活性筛选。在该系统中，细菌只有在它产生的肽成功阻断了致癌转录因子时才能存活。
通过将化学肽稳定化与TBS测定法相结合，研究人员可以在一次实验中同时制造和筛选数千万种不同的钉合肽变体，以检测它们关闭转录因子靶标的能力。
由于存活取决于成功阻断靶标，因此最有效的钉合肽会迅速在细菌群体中占据主导地位。同时，任何不稳定、无效或有毒的肽都会在此过程中被自动淘汰。
“一些癌症是由卡在‘开启’状态的转录因子驱动的，导致癌细胞在不该生长和扩散时失控。这种失控的生长正是肿瘤形成和转移的原因。我们的方法利用肽来干扰这些有缺陷的开关。新颖之处在于，我们可以在测试的同时对细胞内数千万种不同的肽进行化学稳定，而不是之后在实验室中进行。只有产生既稳定又有效肽的细菌才能存活，因此最佳候选者自然脱颖而出。这是一种让生物学和化学协同作用的强大方法。”论文第一作者、巴斯大学生命科学系的安德鲁·布伦南博士说。
该团队通过发现针对一种名为CREB1的转录因子的肽抑制剂，展示了该技术的威力——该因子在包括结直肠癌在内的多种癌症中过度活跃。他们表明，最有希望的肽能够进入在实验室中培养的人类癌细胞，关闭CREB1控制的通路，并选择性地杀死癌细胞。
下一步将是测试这些肽抑制剂在更复杂的组织模型和动物研究中是否有效。
巴斯大学生命科学系兼可持续发展与气候变化研究所的乔迪·梅森教授说：“让我们兴奋的是，我们不仅找到了与靶标结合的肽，而且这些肽是化学稳定的、抗降解的，并且在活细胞中具有功能。这为攻克长期被认为不可成药的癌症靶标开辟了一条全新的途径。”
来源：巴斯大学
期刊参考：布伦南，A. 等（2026）。胞内环化偶联肽库筛选产生有效的转录因子拮抗剂。《细胞化学生物学》。DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.02.002.
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