临床医生可从Andexanet Alfa的兴衰中学到什么What Clinicians Can Learn From the Rise & Fall of Andexanet Alfa | www.PhysiciansWeekly.com

自2011年起，Xa因子抑制剂（FXaIs）——阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班——在美国获批用于治疗非瓣膜性房颤和深静脉血栓/肺栓塞。与标准的维生素K拮抗剂相比，Xa因子抑制剂在疗效相当的同时，在病理性出血（尤其是令人担忧的颅内出血并发症）方面具有更高的安全性。Xa因子抑制剂还无需进行血液监测，且剂量调整比维生素K拮抗剂更简便。因此，临床医生越来越多地开具Xa因子抑制剂；如今，阿哌沙班已成为美国最常开具的非GLP-1类活性药物。

尽管有安全性优势，出血挑战依然存在

研究显示，与维生素K拮抗剂相比，Xa因子抑制剂的出血风险更低；然而，严重的出血事件——特别是涉及胃肠道和颅腔的出血——仍然会发生。与维生素K拮抗剂不同，Xa因子抑制剂此前一直没有获批的解毒剂，而维生素K拮抗剂则有维生素K和因子输注等逆转手段。据估计，美国每年有2%至3%接受Xa因子抑制剂治疗的患者（约15万美国人）会发生与Xa因子抑制剂相关的出血。直到最近，临床医生虽未确切知晓如何逆转Xa因子抑制剂，但仍依赖新鲜冰冻血浆或四因子凝血酶原复合物浓缩物来产生非特异性促凝血效应。然而，这些疗法的临床益处仍存在争议。

鉴于偶发的出血事件，对特异性逆转剂的需求日益明确。Andexanet alfa的研发始于2010年代初。作为一种Xa因子诱饵蛋白，Andexanet以1:1的化学计量比不可逆地结合Xa因子抑制剂，使其失活并恢复正常的凝血功能，使身体能够形成血凝块并止血，从而可能改善临床结局。Andexanet（品牌名Andexxa）于2018年5月3日获得了FDA的加速批准。

早期试验与快速采纳

在FDA批准之前，研究人员设计并开展了ANNEXA试验。2015年发布的ANNEXA-A（针对阿哌沙班）和ANNEXA-R（针对利伐沙班）试验结果显示，在健康志愿者中，Andexanet显示出安全性并显著降低了抗Xa因子活性；但未收集到这些健康参与者临床获益的证据。

尽管如此，在临床需求驱动和引人入胜的生理学原理推动下，对Andexanet的热情高涨。到2020年，美国心脏病学会推荐将Andexanet作为Xa因子抑制剂相关大出血的一线疗法，优于四因子凝血酶原复合物浓缩物。然而，Andexanet极高的成本限制了其被广泛接受。

2018年获得FDA批准时，Andexxa携带了一个关于血栓栓塞事件的黑框警告。2019年，ANNEXA-4试验显示止血成功率为80%，血栓栓塞事件风险为9%至10%，但该试验没有对照组进行比较。

ANNEXA-I试验与新兴的安全性担忧

ANNEXA-I试验是一项多中心、开放标签、随机对照试验，研究对象为患有急性Xa因子抑制剂相关脑实质内出血的成年患者。所有参与者在出血后15小时内接受了Xa因子抑制剂治疗，并被随机分配接受Andexanet或常规治疗。常规治疗组中的大多数（但并非全部）患者接受了四因子凝血酶原复合物浓缩物治疗。通过放射学发现、对补救疗法的需求以及临床参数来评估12小时时的止血效果。根据这一评估，Andexanet组的止血效果达到67%，而常规治疗组为53%，这主要归因于血肿扩大的适度减少。Andexanet治疗组的抗Xa因子活性下降了94.5%，而常规治疗组下降了26.9%。

然而，令人不安的是，与常规治疗组相比，Andexanet组的血栓栓塞风险显著增加（14.6% vs 6.9%），并且Andexanet组的30天血栓栓塞死亡率也更高（2.5% vs 0.9%）。此外，Andexanet组的总体30天死亡率虽无统计学显著性，但数值上更高。随后一项汇总了21项研究（涉及438名患者）的荟萃分析，比较了Andexanet治疗与四因子凝血酶原复合物浓缩物治疗，证实了这些令人担忧的信号。

监管行动与经验教训

尽管广泛的市场宣传将ANNEXA-I描述为一项阳性试验，但仔细审视数据的临床医生发现，与（主要是）四因子凝血酶原复合物浓缩物相比，Andexanet并未显示出明显的临床益处，并且注意到其增加了血栓栓塞事件和血栓栓塞死亡率的风险，以及总体30天死亡率更高的信号。考虑到Andexanet的成本——是四因子凝血酶原复合物浓缩物的两到四倍——我个人认为没有任何理由认为Andexanet更优，也不应在四因子凝血酶原复合物浓缩物无禁忌症的任何情况下将其纳入医院处方集。

FDA最终认定Andexanet的不良反应超过了其潜在获益。在与阿斯利康沟通后，自2025年12月22日起，Andexanet已在美国停止生产和分销，但截至本文撰写时，西欧部分地区仍可获取该药物。

回顾Andexanet的历史，可以得出以下几点教训：

1. 尽管针对像Andexanet这样的药物进行安慰剂对照试验可能困难甚至不道德，但没有一项研究证明Andexanet具有任何临床益处。相反，它们提供的是一些附带现象，例如抗Xa因子活性的降低以及血肿扩大的减少。
2. 没有研究提示Andexanet的相关结局优于四因子凝血酶原复合物浓缩物。相反，有几项研究提示血栓栓塞事件、缺血性卒中的风险增加，并且至少存在总体死亡率增加的信号。某些临床指南偏好使用Andexanet从未有过合理的理由，尤其考虑到其高昂的成本。
3. Andexanet提供了一个诱人且优雅的生理学基础，这与四因子凝血酶原复合物浓缩物产生的相当粗暴的促凝血状态形成鲜明对比。乍一看，这可能会使医生倾向于前者，但基于生理学合理性的干预措施可能与临床疗效和安全性并无强相关性。
4. 在数月间，药品制造商大肆宣扬ANNEXA-I的发现是阳性结果，甚至暗示Andexanet应成为其适应症的标准治疗。尽管有明确数据显示血栓栓塞事件和死亡率（包括缺血性卒中）出现了不祥且严重的增加，这种情况仍然发生。
5. FDA因其将一种价格高昂、潜在有害且可能无效的药物从美国市场移除而值得称赞。尽管如此，该药物在被移除前仍被大力广告和营销。
6. 即使在最初获批时，其黑框警告就提醒了“血栓栓塞风险、缺血风险、心脏骤停和猝死”。临床医生必须始终密切关注此类黑框警告。
7. 药品制造商资助了ANNEXA试验。在ANNEXA-I试验中，包括第一作者在内的大多数合著者都报告了来自该公司的资助和/或费用，这突显了对行业资助研究进行独立评估的重要性。

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