神经退行性疾病是人类最深刻的悲剧之一，它们以多种形式剥夺患者的记忆、基本理解力、自我意识、行动和交流能力，以及社会联系和共同现实带来的慰藉。然而，尽管这些疾病具有毁灭性的影响且研究历史悠久，有效的疗法仍然难以捉摸，导致绝大多数患者走上不可逆转的衰退和死亡之路。这种困境在很大程度上源于致病机制的复杂性和多样性、它们在个体间的异质性表现，以及受影响神经群体的独特脆弱性。开发新疗法面临的核心挑战之一是，要找到不同病因因素之间的汇聚点，从而能够靶向这些点来减缓或逆转疾病进展。
突触病：神经退行性疾病的一个基本汇聚点
人们日益认识到，突触损失是多种神经退行性疾病（包括痴呆症、运动障碍、神经精神疾病等）发病机制中的一个早期且关键的节点。在这些统称为“突触病”的疾病中，特别是兴奋性谷氨酸能突触的损失，是症状的主要驱动因素。人类大脑中多达1000万亿个谷氨酸能突触，为认知、情感、感觉、知觉、语言和运动建立了一个不可或缺的神经框架。它们也是多种可塑性（即功能和结构变化）的所在部位，这些可塑性是学习和记忆的基础。在考虑谷氨酸能突触如何受疾病影响时，它们的微解剖结构和组成至关重要。树突棘——构成大多数谷氨酸能突触突触后成分的树突膜小突起——是整个生物学中功能性和分子性最复杂的亚细胞特化结构之一。也许正是由于其精细调节的复杂性，树突棘突触对疾病机制特别敏感，并且是最先倒下的多米诺骨牌之一。
病理学的汇聚
突触损失在神经退行性疾病中的影响，以及它如何由汇聚的致病机制产生，在比较阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和精神分裂症内部及之间的不同机制时显而易见。这三者分别代表了最常见的痴呆症、成人发病的运动神经元疾病和精神病。研究人员已将阿尔茨海默病中的突触损失与神经炎症（特别是小胶质细胞对突触的主动消除）、细胞骨架破坏、能量代谢和蛋白质稳态受损、兴奋性毒性以及β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的突触毒性作用联系起来。谷氨酸能突触的早期和进行性损失基本上解耦了大脑中涉及记忆形成和认知的皮层和边缘网络。因此，突触损失与认知能力下降高度相关。此外，临床证据表明，维持正常的突触密度有助于保持认知弹性。即使存在与阿尔茨海默病相符的高水平淀粉样蛋白病理，如果患者的突触网络保持稳健，他们仍可能表现出正常的认知功能。
在肌萎缩侧索硬化症中，对死后患者标本和各种肌萎缩侧索硬化症遗传模型的组织学研究指出，上运动神经元的突触损失发生在疾病的早期、症状前阶段。在表现出认知能力下降的肌萎缩侧索硬化症患者的前额叶皮层等运动子回路和认知中心也观察到了突触损失。在脊髓中，突触损失似乎大约在运动症状出现时显现。突触损失作为肌萎缩侧索硬化症关键病因因素的论点，得到了关于肌萎缩侧索硬化症最常见的分子病理——反式激活反应DNA结合蛋白43错误定位到细胞质，以及肌萎缩侧索硬化症最常见的遗传原因——9号染色体开放阅读框72重复扩增的研究的支持。TDP-43通常存在于细胞核中，调节RNA加工和转录。仅其错误定位就足以导致树突棘突触的大幅减少。值得注意的是，相应的核TDP-43缺失已被证明会与肌萎缩侧索硬化症风险SNPs在UNC13A（一个对突触前功能至关重要的基因）上产生协同作用。这会破坏UNC13A的剪接，导致蛋白质表达减少和突触功能障碍。C9orf72重复扩增对谷氨酸能突触有多种有害影响，包括损害谷氨酸释放以及树突棘的形成和成熟，此外还通过存在于C9orf72突变携带者中的TDP-43病理介导突触毒性作用。肌萎缩侧索硬化症中早期的突触损失可能促成该疾病的其他病理特征，如皮层过度兴奋，以及肌萎缩侧索硬化症进展中涉及的“向前死亡”的病理传播。有趣的是，TDP-43错误定位和下游突触功能障碍也发生在阿尔茨海默病和常见的共病病理——边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病中。
在精神分裂症中，突触损失是遗传和环境因素的一个关键汇聚点。额叶皮层及其他区域谷氨酸能突触的大量减少可能导致中脑多巴胺能神经元过度活跃，从而促进精神病性（阳性）症状。包括海马体和前额叶皮层在内的其他区域的突触损失，可能导致精神分裂症的阴性症状（例如快感缺失）和认知缺陷。从机制上讲，精神分裂症似乎涉及遗传因素和宫内环境因素引发的突触稳态缺陷，这些因素在青春期后期到成年早期累积，导致小胶质细胞过度修剪突触，这一机制深受遗传和环境精神分裂症风险因素的影响。有趣的是，精神分裂症中的突触损失似乎并未伴随广泛的神经元损失，使其成为一种可能更“纯粹”的突触病。
阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和精神分裂症可以被视为一个更广阔的、涉及认知、运动和精神病学症状疾病领域的基础集合，而突触损失已被认为是这些疾病的主要驱动因素。来自突触病数据的明确信息是，能够再生谷氨酸能突触的疗法可能具有变革性——具有延缓甚至逆转症状进展的潜力。然而，尽管这种潜力在阿尔茨海默病和精神分裂症等疾病中早已被认识到，但实现突触再生的药理学工具直到最近才出现。
治疗开发的再生转向
历史上，神经退行性疾病的治疗开发主要集中于通过靶向假定的分子通路和已知的遗传驱动因素来改善症状或减缓进展。然而，在阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等疾病中，这些努力很少能实现超过适度减缓衰退的效果，并且在精神分裂症中，许多症状仍未得到充分控制。新型“神经塑形剂”正在开发中，它们有潜力在突触水平上再生已经损失的东西——而且时间尺度远短于最近获批疗法观察到减缓疾病所需的12-18个月疗程。这一进展可能需要重新思考临床试验设计以及治疗获益的可能性。鉴于神经退行性疾病的历史，包括认知、记忆和精神症状的快速改善这样的治疗结果只能被视为大胆且高远的目标，但它们是由可靠的临床前数据所推动的。
新兴临床数据与治疗前景
一种新型突触形成小分子疗法的2a期临床试验数据显示，有潜力减缓肌萎缩侧索硬化症的疾病进展并快速改善阿尔茨海默病的认知功能。如果在更大规模的试验中得到验证，临床目标可能会从仅仅减缓衰退速度转变为积极阻止疾病进展，甚至恢复失去的功能。对于肌萎缩侧索硬化症患者来说，这可能意味着能够更长时间地维持运动控制和自主能力。对于阿尔茨海默病患者，有可能恢复记忆功能和功能独立性。
安全有效的突触再生疗法的前景充满了机遇。额颞叶痴呆和一系列广泛的神经精神疾病都是潜在的适应症，包括抑郁症，其中突触生成药物艾氯胺酮已获得FDA批准。衰老是痴呆症最大的风险因素，其本身也与突触损失相关，而神经塑形剂可能会抵消突触损伤及伴随的认知功能障碍中的衰老成分。导致失明的主要原因也可能成为靶点。视网膜作为中枢神经系统的延伸，包含在青光眼、糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性中退化的谷氨酸能回路。在一项临床前青光眼研究中，同一种在阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症中显示出令人鼓舞疗效迹象的小分子保护了视网膜投射神经元，并部分保留了视网膜功能。突触再生对视觉神经机制的益处可能扩展到糖尿病视网膜病变，这是另一个主要的失明原因。
再生能改变疾病进程吗？
总的来说，鉴于突触损失在症状产生中的关键作用，突触的恢复可以被视为改变疾病进程。然而，仍有几个基本问题会影响改变潜在疾病过程的潜力。
- 突触损失是疾病进展中的多米诺骨牌效应的一部分，还是必须独立靶向的众多平行致病机制之一？ 两者都有可能，并且可以预期突触再生化合物将与其他靶向方法产生协同作用。
- 在也观察到显著神经元损失的疾病中，通过恢复剩余神经元上的突触能实现多大程度的益处？ 鉴于突触损失在神经退行性疾病中的原发性，我们可以预期，在不解决神经元损失的情况下，一些功能也可以恢复。这一观点得到了在阿尔茨海默病小鼠模型中进行的研究支持，该研究逆转了树突棘的巨大缺陷，恢复了记忆。
- 使用疾病无关疗法再生突触能否在分子水平上改变疾病进程？ 神经生物学中充满了双向或逆行信号事件的例子，这些事件将突触活动与基因表达的改变以及涉及神经退行性疾病的信号事件和细胞过程的活动联系起来。例如，可以合理地提出，通过药理学手段使突触密度正常化可以恢复活动依赖性的神经营养机制，从而对抗疾病过程。
突触再生疗法的新时代
多个项目正在进行中，以开发突触再生疗法。其中任何一个项目的成功都可能重新定义在至今仍无情地剥夺患者功能、独立性和尊严的疾病中，治疗上可能达到的程度。就像炎症性疾病（例如肿瘤坏死因子阻滞剂）和肿瘤学（例如检查点抑制剂）中的变革性疗法一样，它们可能会被广泛用作靶向不同疾病共同关键转折点的手段。但在突触再生药物恢复神经结构的能力中，存在着完全独特的东西：思想、感觉和自我行动的重生火花。未来几年将开始揭示这束火花在改善人们生活方面能走多远。
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