达格列净在日本慢性心力衰竭腹膜透析患者中的研究：多中心、开放标签、随机对照试验方案（jDAPA-PD研究） - 创新药物

摘要

背景

达格列净对终末期肾病（ESKD）和慢性心力衰竭（CHF）接受腹膜透析（PD）患者的疗效尚未明确。jDAPA-PD是一项概念验证研究，旨在评估达格列净在日本此类患者中的疗效和安全性。

方法

这是一项多中心、开放标签、随机对照试验，针对40名接受维持性腹膜透析且具有显著残余肾功能的ESKD和CHF患者进行。最近使用过钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、血液透析或腹膜炎治疗，以及每日尿量<500 mL的患者将被排除。参与者将以1:1的比例随机分配至口服达格列净10 mg每日一次组或标准治疗组。主要终点是从基线到第24周细胞外水分的变化，通过生物电阻抗分析测量。次要终点包括全因死亡率、心血管事件、住院、腹膜透析中断以及身体组成、血压、肾功能、心脏功能、脑钠肽、腹膜功能、腹膜透析方案和每周液体清除量的变化。安全性终点是在研究期间发生的不良事件和药物不良反应。

结果

第一名参与者已完成治疗，研究现已开放招募。

结论

本研究将确定口服达格列净10 mg持续24周是否能有效控制接受腹膜透析的CHF患者的体液。研究还将提供达格列净在腹膜透析患者中的安全数据及其多方面效果的证据。

试验注册号 jRCT1031230624（于2024年2月5日注册）。

背景

腹膜透析（PD）是一种用于终末期肾病（ESKD）的治疗方法，通过在腹腔内置入导管注入和交换高浓度葡萄糖溶液来去除多余液体和溶质[1]。尽管PD的预后被认为与血液透析（HD）相似[2, 3]，但PD相较于HD具有一些优势，包括更好的残余肾功能保持[4]、更高的生活质量[5]以及更低的医疗成本[6]。最近，PD作为家庭化、个体化的ESKD透析疗法重新受到重视[1]。

对于接受PD的患者来说，慢性心力衰竭（CHF）的管理至关重要，因为已有研究表明CHF是慢性肾脏病（CKD）患者预后不佳的重要因素[7]。虽然目前我们有许多治疗CHF的药物选择，但这些疗法在PD患者中尚未得到确立[8]。体液超负荷是PD的主要并发症，也是CHF恶化的首要驱动因素[9]，与PD患者的死亡风险增加相关[10]。因此，对于接受PD的CHF患者而言，体液管理尤为重要，标准护理包括限制盐分和水分摄入、利尿剂的使用以及强化PD方案。然而，即使采用这些组合治疗，生物电阻抗分析（BIAs）显示仍有20%-25%的PD患者存在体液超负荷[11]。在一项评估严格体液管理益处的临床试验中，为期一年的干预使BIA组的细胞外水分（ECW）相比非BIA组减少了1.1 kg，并改善了体液超负荷，从而提高了3年内的全因死亡率、心血管死亡率和PD持续时间[12]。

接受PD的患者其他未满足的需求包括残余肾功能的丧失以及长期接触透析液的风险。由于前者与PD患者发病率和死亡率的增加相关[13, 14]，即使在PD开始后也应持续使用肾保护剂。此外，由于透析液中葡萄糖的吸收，PD患者易患代谢紊乱如糖尿病和高脂血症，以及因长期暴露于高浓度葡萄糖溶液而导致的包裹性腹膜硬化[15, 16]。因此，需要开发新的治疗方案，以改善体液管理，展现心脏/肾脏保护作用，并预防长期葡萄糖暴露导致的并发症。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂选择性和可逆地抑制肾近端小管中的SGLT2，从而抑制近端小管中的葡萄糖和钠重吸收，增加尿液中的葡萄糖和钠排泄。达格列净，一种选择性SGLT2抑制剂，在4304名非透析CKD患者中显示出肾保护和心脏保护作用，这些患者的估算肾小球滤过率（eGFR）为25-75 mL/min/1.73 m²，达格列净显著延长了主要终点复合事件首次发生的时间，包括持续eGFR下降≥50%、终末期肾衰竭和心脏或肾脏相关死亡，与安慰剂相比有显著差异，这是在DAPA-CKD研究中的结果[17]。大鼠的基本研究表明，SGLT2存在于腹膜间皮细胞中，SGLT2抑制剂抑制了腹膜中的葡萄糖重吸收[18,19,20]。此外，根据一份病例报告，达格列净（5 mg）每日一次增加了四名PD患者的超滤[21]。因此，达格列净有望通过增加尿量和超滤来改善PD患者的体液超负荷。

本研究的主要目的是获取达格列净相对于标准治疗在CHF接受维持性PD患者中的体液管理疗效的概念验证。次要目标是评估达格列净在PD患者中的安全性和耐受性，以及达格列净对肾功能、心脏功能、心血管事件、PD中断和经腹膜葡萄糖吸收的多方面影响。

方法

研究设计和设置

这项多中心、开放标签、随机对照试验旨在评估达格列净在日本CHF接受PD患者中的疗效和安全性（jDAPA-PD研究）。研究将在新潟大学医齿医院、鱼沼基干医院、长冈红十字医院、新潟县新发田医院、神奈川县川崎市新百合丘综合医院和山形县鹤冈市立庄内医院进行。这是一项由研究者发起的研究，没有制造商资助。

研究人群

纳入标准

年龄≥18岁。
接受PD治疗ESKD超过3个月。
过去4周内稳定使用的PD方案。
已确诊CHF并正在接受标准治疗。

排除标准

参与其他临床研究。
正处于妊娠或哺乳期。
最近4周内使用过SGLT2抑制剂治疗。
最近4周内接受过HD治疗。
最近4周内接受过腹膜炎治疗。
每日尿量<500 mL。
PD透析液灌注和引流困难。
入组后8周内考虑停止PD。
无法进行BIA测试（起搏器和肢体缺陷）。
对达格列净过敏。
研究者认为不适合参与研究。

招募和知情同意

在进行任何研究程序之前，将获得书面知情同意书。研究人员负责获得知情同意。符合条件的PD患者将在参与研究的设施门诊就诊时被纳入。

干预措施

参与者将以1:1的比例随机分配，按年龄、性别和糖尿病状态分层，分为达格列净组或标准治疗组。达格列净组的参与者将每天口服10 mg达格列净，持续24周，剂量为日本批准的CHF治疗剂量，同时继续标准治疗。达格列净在日本的药品标签注明，它适用于治疗2型糖尿病、1型糖尿病、CHF（仅限接受标准治疗的患者）和CKD（不包括ESKD或透析患者）。然而，由于预计它对ESKD或透析患者的2型或1型糖尿病无效，不应为这些患者开具此药。在严重肾功能受损的患者中，达格列净在日本只能用于CHF治疗；但是，考虑到其药理作用，可以预期对具有残余肾功能的PD患者有一定疗效。在这项研究中，CHF接受PD的标准治疗包括限制盐分和液体摄入以及通过PD进行液体清除，其中无需使用利尿剂。

研究期间禁止或限制的相关伴随护理

研究期间禁止使用其他SGLT2抑制剂。伴随HD也被禁止；然而，如有必要，参与者可在退出研究后接受HD。利尿剂、降糖/降脂药物和腹膜透析处方的变更受到限制；但如有必要，可以调整。这些变更的详细信息和解释将被记录。

参与者的退出

参与者可以随时因任何原因退出研究。不符合条件、转为HD或接受肾移植、失访或被主要研究者判定为不适合继续参与研究的患者也将自动退出。主要研究者将在病例报告表和医疗记录中记录任何提前终止的原因。如果获得参与者的同意，退出前获得的数据将被分析。退出研究的参与者将保证接受标准透析治疗。

终点

主要疗效终点

从基线到第24周通过BIA测量的ECW变化。

次要疗效终点

死亡。
心血管事件（心血管死亡、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风和短暂性脑缺血发作、肺栓塞和急性腿部缺血）。
住院（不包括因社会原因住院）。
PD中断。
从基线到第24周通过BIA测量的身体成分指数（体重、体重指数、ECW、ECW/身高、ECW/总体水）变化。
从基线到第24周的收缩压和舒张压变化。
从基线到第24周的Kt/V尿素变化。
从基线到第24周的脑钠肽（BNP）水平变化。
从基线到第24周的超声心动图参数变化[左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室收缩末期内径（LVDs）、左心室射血分数（LVEF）、左心室质量指数（LVMI）、左心房直径（LAD）、早期到晚期（心房）舒张期跨壁流速（E/A）]。
从基线到第24周通过频繁和短时间腹膜平衡试验（PET）测量的透析液与血浆肌酐比值（D/P cr）和4小时透析液中的葡萄糖浓度变化。
从基线到第24周的PD方案变化（增加、减少、无变化）。
从基线到第24周的每周液体清除量（尿液、PD、总计）。

安全性终点

研究期间的不良事件和药物不良反应。

不良事件报告

所有关于研究期间不良事件（包括症状、体征、发病时间和严重程度）的信息将记录在病例报告表和医疗记录中。主要研究者将根据《日本临床试验法》向新潟大学临床研究中央审查委员会报告“疾病或其他类似情况”，包括任何与研究参与相关的疾病、残疾、死亡或感染。

样本量计算

本研究的样本量为40名参与者。目前尚无关于达格列净在PD患者中疗效和安全性的比较研究报告。鉴于这是一项探索性研究，目标参与者数量是基于研究实施的可行性确定的。

数据管理和监控

注册、随机化和数据收集使用UHCT ACReSS系统，这是一种由新潟大学医齿医院临床和转化研究中心的数据管理人员设计的基于网络的电子数据捕获系统。分层块随机化通过基于网络的系统集中进行。主要研究者独立于研究调查员指定监查员。监查员将执行源数据验证并向试验现场工作人员提出疑问。缺失数据和差异将由数据管理人员审查和查询以确保数据质量。

统计分析

一般原则

统计分析将使用SAS® ver. 9.4（SAS Institute Inc., Cary, NC）进行。双侧_p_<0.05将被视为统计学显著。由于这是一项探索性研究，统计检验将包括次要终点，不考虑多次检验的问题。基线值定义为研究治疗前的最后值。

分析集

全分析集（FAS）包括所有随机化后至少有一次疗效数据集的参与者。符合方案集（PPS）是完成研究治疗且未发现可能影响疗效的所有FAS参与者。安全性分析集（SAF）包括所有在治疗期间收集数据的随机化参与者。

主要疗效终点的统计方法

主要分析将在FAS中进行。使用混合效应模型重复测量（MMRM），调整年龄、性别和糖尿病，比较两组从基线到第24周ECW的变化。作为敏感性分析，将在PPS中使用MMRM进行组间比较。

次要疗效终点的统计方法

次要分析将在FAS中进行。描述性分析将比较死亡、心血管事件、住院或PD中断的发生率。以下测量值从基线到第24周的变化将在每个时间点进行分析：身体成分（体重、体重指数、ECW、ECW/身高、ECW/总体水）、收缩压和舒张压、Kt/V尿素、BNP、超声心动图参数（LVDd、LVDs、LVEF、LVMI、LAD、E/A）、D/P cr和4小时透析液葡萄糖浓度、PD方案（增加、减少、无变化）以及每周液体清除量（尿液、PD、总计）。

安全性终点的统计方法

安全性分析将在SAF中进行。描述性分析将比较不良事件和药物不良反应的发生率。

亚组分析方法

将进行描述性和探索性亚组分析。亚组基于基线数据：

年龄（岁）：<65，≥65。
性别：男性，女性。
糖尿病：是，否。
使用自动化PD：是，否。
每日尿量（mL）：<1000，≥1000。
使用利尿剂：是，否。
PET类别：高，高平均，低平均，低。
BNP（pg/mL）：<100，≥100。
LVEF（%）：<40，≥40。

中期分析

不计划进行中期分析。

缺失数据

本研究不会对缺失值进行填补。缺失、拒绝和异常数据的处理将通过研究人员参加的评审会议讨论决定。

保密性

本研究收集的所有数据将小心保存在每个试验地点的上锁柜子中，只有研究调查员/管理员可以访问，并从研究完成之日起存储5年，之后将作为不可恢复的物品处理。出版物将仅包含汇总数据；不包括识别信息，以确保所有公开数据和结果的个人参与者匿名化。

结果

截至目前，第一名患者已完成治疗，五名患者正在研究中接受治疗。研究现已开放进一步招募。预计数据将于2027年12月进行分析。

讨论

本研究考察了达格列净与标准治疗在CHF接受PD患者中的疗效和安全性。达格列净可能通过增加尿量（因增强尿钠和葡萄糖排泄）以及通过抑制腹膜葡萄糖吸收增加超滤来改善PD患者的体液超负荷，特别是那些仍具有显著残余肾功能的患者。长期来看，达格列净有望保护肾脏并降低心血管死亡风险，正如在DAPA-CKD研究中观察到的那样[17]，并通过增加尿液中的葡萄糖排泄来预防代谢紊乱。此外，抑制腹膜葡萄糖吸收可能会减少高浓度葡萄糖透析液的使用频率，并有助于预防腹膜损伤。

在这项研究中，我们纳入了先前诊断为CHF的患者，并未在基线应用特定的诊断标准，以便允许纳入更广泛的患者群体。为了应对CHF严重程度的潜在异质性，我们计划进行亚组分析，以评估干预措施在基线CHF状态下的疗效和安全性。在接受PD的患者中管理CHF需要多方面的策略，包括限制钠摄入、充分的超滤以及药物治疗如β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和利尿剂。这些药物并未作为资格标准的一部分或在标准管理协议中定义。然而，它们的使用作为伴随用药数据的一部分被记录，并将在后续分析中予以考虑。这些考量被纳入研究方案的制定中，以确保其在PD人群中的临床相关性和可行性。

在CHF接受PD的患者中施用SGLT2抑制剂的风险包括因初始GFR下降导致的残余肾功能快速衰退、低血糖、泌尿生殖道感染和酮症酸中毒。然而，PD患者的风险并不高，因为最近的一项模拟目标研究表明，SGLT2抑制剂的使用与2型糖尿病和5期CKD患者的透析风险较低相关[23]。低血糖的风险也较低，因为在没有糖尿病的患者中低血糖是安全的，并且由于腹膜透析液中葡萄糖的保留。在DAPA-CKD研究中[17]，肾功能下降的病例中没有发现泌尿生殖道感染或酮症酸中毒风险增加的信号。基于对先前报告研究中提取的风险的审查，已知不良事件的风险并不高。

最近，一篇综述文章指出，SGLT2抑制剂的多方面药理作用可能对PD患者有益，并且有必要进行关于这一主题的临床试验[24]。然而，据我们所知，在PubMed、ClinicalTrials.gov或jRCT上尚未发现有关达格列净在PD患者中的随机对照试验。本研究可能基于随机对照试验提供达格列净在PD患者中疗效和安全性的新证据。

参与者/机构数量少和开放标签研究设计是本研究的主要局限性。此外，我们没有PD患者中达格列净的药代动力学/药效学数据，尽管在本研究人群中每天一次口服10 mg达格列净是可以接受的，基于最近在肾衰竭患者中的药代动力学研究[25]。此外，未研究无CHF的患者。在这项概念验证研究中，我们将确定达格列净治疗在PD患者中的可行性、可行性和耐受性，并确定其是否有进一步发展的前景。