一名有高血压和糖尿病前期病史的44岁白人女性因严重高胆固醇血症被转诊至心脏病科进行评估与管理。她报告称，母亲和父亲双方均有高胆固醇血症与早发冠状动脉疾病（CAD）的强烈家族史。值得注意的是，她的父亲患有早发冠心病，而母亲一方的一名家庭成员也有类似情况。
她回忆起在11岁时曾被诊断出胆固醇水平显著升高，总胆固醇（TC）最高达到约280 mg/dL。尽管她在青少年时期曾短暂接受他汀类药物治疗，但不久后便停止使用，直到2019年，她的初级保健医生发现其总胆固醇水平为458 mg/dL，遂开始高强度他汀治疗。在接受心脏病科转诊之前，她从未接受过正式的动脉粥样硬化性疾病测试。在过去两年中，她出现了间歇性的非劳力性和劳力性胸痛。她的当前心脏药物包括每日20毫克的瑞舒伐他汀和每日40毫克的替米沙坦。
体检显示，她的身体质量指数（BMI）为31.0，血压为121/84毫米汞柱，其余体格检查无异常。
在接受高强度他汀治疗期间进行的空腹血脂检查显示，总胆固醇（TC）为251 mg/dL，甘油三酯（TG）为175 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为35 mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为181 mg/dL。其他实验室检查，包括肾功能、肝酶、促甲状腺激素和维生素D水平均在正常范围内，仅糖化血红蛋白浓度为6%。目前尚未进行家族性高胆固醇血症的基因检测。
她的生活习惯调查显示，饮食习惯较差，偏好预包装食品，水果和蔬菜摄入量有限，偶尔食用快餐。她表示骑马作为活动方式，但未参与结构化的锻炼。
随后，每日添加10毫克依折麦布，并安排进一步的检查，包括冠状动脉CT血管造影（CTA）和高级血脂检测。CTA结果显示多支血管非阻塞性冠心病。随访血脂检查显示双药治疗后的改善结果：总胆固醇（TC）为193 mg/dL，甘油三酯（TG）为131 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为35 mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为134 mg/dL。她的脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平显著升高，为237.5 nmol/L。基因检测确认了低密度脂蛋白受体（LDLR）基因中的单个致病变异。
鉴于LDL-C控制不理想以及早期冠心病的证据，决定启动前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂依伏库单抗。两个月后，她的血脂检查显示进一步改善：总胆固醇（TC）为167 mg/dL，甘油三酯（TG）为131 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为39 mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为106 mg/dL，Lp(a)水平为190 nmol/L。尽管她在随访中仍无症状，但她继续表达饮食依从性和持续生活方式改变的困难。
- A. 启动第四种降脂药物（贝培多酸）以实现LDL-C目标<70 mg/dL。
- B. 在接下来的4-12周内监测治疗反应，并调整疗法以实现LDL-C目标。
- C. 对一级亲属进行血脂和Lp(a)水平的级联筛查。
- D. 强化生活方式改变，考虑使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA）来支持减重和生活方式调整。
- E. 以上所有。
正确答案是：E. 以上所有。
该患者患有严重的原发性高胆固醇血症，基因检测证实为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。她的Lp(a)水平也显著升高，这主要由遗传因素决定。因此，对所有一级亲属进行血脂和Lp(a)的级联筛查是推荐的。
由于她自出生以来胆固醇水平一直处于高位，且在儿童和年轻成年期LDL-C水平控制不足，导致了早发性ASCVD的发生。尽管接受了高强度他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂治疗，她仍存在多支血管非阻塞性冠心病记录，且残余LDL-C水平（106 mg/dL）仍然较高，表明她仍处于极高的ASCVD风险中。为降低她的心血管（CV）风险，需要采取全面、指南导向的管理策略。其中核心步骤是启动贝培多酸——一种新型、耐受性良好的降脂药物，已在优化治疗后仍未达标的患者中证明了疗效和安全性。
贝培多酸是一种首创的ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，在他汀背景治疗下可额外降低LDL-C水平15-20%，或单独使用时降低20-25%，使其成为对他汀不耐受或对其它药物反应不佳的患者的关键选择。对于这位患者，尽管已接受三联疗法，其LDL-C水平仍高于2018年多学会《血脂管理指南》和2022年美国心脏病学会（ACC）专家共识路径所建议的<70 mg/dL的目标。CLEAR Outcomes（通过贝培多酸降低胆固醇，ACL抑制方案）试验数据证实了贝培多酸的心血管益处，尤其是在需要进一步降低LDL-C水平或不能耐受他汀的患者中显示出减少主要不良心血管事件（MACE）的效果。
尽管该患者能够耐受他汀类药物，但她仍需进一步降低LDL-C水平。贝培多酸已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为饮食辅助与其他LDL-C降低疗法联合使用，或在无法使用其他降脂疗法的情况下单独使用，以降低原发性高脂血症（包括HeFH）成人患者的LDL-C水平。此外，贝培多酸还被批准用于降低不能服用推荐的他汀类药物（包括未服用他汀的人群）且已确诊心血管疾病（CVD）或处于高风险但无确诊CVD的成年人发生心肌梗死和冠状动脉再血管化手术的风险。
此外，将贝培多酸与依折麦布共同配制成单一药丸可以提高依从性，这对于那些报告难以维持长期用药的患者尤为重要。其仅在肝脏激活的特性降低了肌病风险，使贝培多酸成为扩展高危患者降脂治疗的一种适用且耐受性强的选择。
虽然她的血脂升高是由遗传条件引起并需要药物治疗，但她无疑可以从强化生活方式改变和注册营养师的咨询中获益。她的肥胖（BMI 31.0）、糖尿病前期以及饮食依从性差使她面临更高的ASCVD进展风险。如果在强化生活方式计划后仍未达到其心脏代谢目标，可以考虑添加GLP1RA（例如司美鲁肽），因为它们能够解决她心脏代谢风险的多个方面。GLP1RAs不仅有助于持续减重和血糖控制，还在SELECT（司美鲁肽对超重或肥胖人群心血管结局的影响）试验中显示出显著减少心血管事件的效果。
基于MESA（动脉粥样硬化的多种族研究）队列数据的进一步建模显示，没有糖尿病（DM）或临床ASCVD但冠状动脉钙化（CAC）评分≥300的个体将从司美鲁肽中获得最大的绝对益处，5年内预防一次MACE所需的治疗人数（NNT）仅为79，而CAC评分为0的患者则为653。尽管她的CAC评分未知，但她的冠状动脉CTA证实的非阻塞性冠心病提示动脉粥样硬化负担较高，使她处于最有可能从GLP1RA治疗中受益的群体之中。这一干预符合ADA和ACC对高风险人群（即使没有糖尿病）的预防指南。
最后，这些疗法的实施必须伴随一个基于反应的监测计划。2018年AHA/ACC胆固醇指南建议在任何治疗变化后的4-12周内重新评估LDL-C水平反应、药物依从性和耐受性。此时间表允许及早识别次优反应或不良反应，提供加强教育的机会，并通过共享决策促进患者参与。对于该患者，后续血脂检测将帮助确定贝培多酸的有效性，并判断是否需要进一步升级治疗，例如针对Lp(a)的靶向治疗。
总之，对于这位高风险患者，尽管存在残余LDL-C升高、亚临床多支冠心病和生活方式挑战，添加贝培多酸代表了降脂管理中一项有充分支持、基于证据的进步。在强化生活方式改变的基础上，可能结合GLP1RA以减少心脏代谢风险，并通过结构化的随访支持，这种策略提供了全面且个性化的ASCVD预防方法，与最新的临床指南和试验数据一致。
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