你血液中流动的化学物质诉说着一个仅靠DNA无法讲述的故事。它们反映着你的饮食、身体功能，甚至那些在症状出现之前可能早已潜伏的疾病。如今，有史以来规模最大的人类代谢遗传学研究揭示了基因在多大程度上塑造着这些化学信号。
由爱沙尼亚塔尔图大学研究人员领导的这项研究，分析了619,372人的遗传和代谢数据。通过整合爱沙尼亚生物银行和英国生物银行的信息，科学家们绘制出了迄今为止最详尽的图谱，展示了基因差异如何影响血液中循环的数百种物质。
研究结果揭示了数万个先前未知的基因与代谢之间的联系，挑战了一些关于疾病风险的长期假设，并可能为未来的药物开发提供指导。
塔尔图大学转化基因组学教授Priit Palta表示：“这个数据集为我们更深入地理解各种疾病的病理生理学、更精确地识别其因果及可药物靶向的因素，奠定了广泛的基础。”
理解人类化学的宏大工程
科学家们多年来一直使用全基因组关联研究来识别与疾病相关的遗传因素。其中许多研究现已包括超过一百万名参与者。然而，针对代谢特征的研究规模仍然小得多。
这一差距限制了科学家理解基因如何影响数千种维持身体功能运转的分子的能力。
为了克服这一挑战，研究人员整合了来自爱沙尼亚生物银行的185,352名参与者和英国生物银行的434,020名个体的数据。这些数据集共同提供了前所未有的统计效力。
研究团队检查了血液样本中测量的249种循环代谢特征。这些包括胆固醇颗粒、氨基酸、葡萄糖相关化合物、脂肪以及许多其他反映身体代谢健康的分子。
生物信息学初级研究员Ralf Tambets说：“虽然标准血液检测只提供少数标志物的信息，但我们更广泛、更细致地检查了新陈代谢。”
发现超过88,000个基因关联
研究结果的规模令人瞩目。
研究人员在整个研究人群中识别出了88,604个遗传变异与代谢特征之间的关联。这些关联来自8,398个独立的遗传区域。
与早期的研究相比，这项新分析极大地扩展了科学知识。与以往一些研究相比，检测到的关联数量增加了大约十倍。
研究人员还发现了数千个以前未知的遗传信号。根据具体的代谢特征，27%到85%的关联是此前从未被报道过的。
重要的是，其中许多发现来自低频遗传变异。这些不常见的变异在人群中出现的频率低于1%，并且在较小的数据集中往往难以被发现。
由于这项研究包含了超过60万名参与者，科学家们能够自信地检测到这些稀有信号。
超越简单关联的探索
找到基因关联只是第一步。遗传学中最大的挑战之一是确定所发现的关系是否真正反映了因果关系。
生物信息学副教授Kaur Alasoo解释说：“当你发现这么多关联时，首要任务是理解什么是原因，什么是结果。并非所有88,000个关联都意味着一个单一基因直接影响许多代谢物，大多数反映了非常间接的影响。”
为了理清这些关系，研究人员使用了先进的计算技术和统计精细定位方法。这些方法有助于精确定位哪些基因和生物学途径最有可能对代谢产生直接影响。
计算工作量是巨大的。科学家们针对数百种生物标志物分析了数百万个遗传变异。塔尔图大学计算机科学研究所的生物信息学家在处理和解释这些数据方面发挥了核心作用。
这项工作突显了现代生物学如何日益依赖复杂的计算能力以及实验室科学。
稀有变异提供宝贵线索
一项重要发现涉及罕见和低频遗传变异的作用。
研究表明，这些不常见的变异比常见变异更有可能改变蛋白质结构或破坏基因功能。这使得它们对于识别生物机制特别有用。
研究人员在几个著名的代谢基因中发现了变异，包括影响胆固醇和脂质代谢的PCSK9、ABCA1和ANGPTL4。
他们还发现了与氨基酸代谢和能量产生途径相关的变异。
这些发现为哪些基因直接控制代谢过程提供了更清晰的线索，并可能最终成为新药的靶点。
关于糖尿病的意外发现
该研究最重要的发现之一涉及支链氨基酸。
先前的研究一直表明，支链氨基酸水平升高的人患二型糖尿病的风险更高。许多科学家想知道降低这些氨基酸是否有助于预防这种疾病。
乍一看，新的数据集似乎支持这一观点。研究人员发现了许多影响支链氨基酸代谢的遗传变异。
然而，更深入的分析揭示了一个不同的故事。
使用先进的因果推断方法，科学家们发现这种关系可能并非直接的因果关系。换句话说，支链氨基酸水平升高可能预示着潜在的代谢问题，而不是主动导致糖尿病。
Alasoo指出：“仅仅大的数据集不足以揭示因果关系，你还需要对生物机制有非常透彻的理解。”
这一发现具有实际意义。它表明，简单地通过药物降低支链氨基酸水平可能不会降低糖尿病风险。
对心脏病的新见解
该研究还探讨了代谢特征如何与心血管疾病相关联。
研究人员发现，许多代谢标志物与冠状动脉疾病共享遗传信号。他们证实了几个公认的关系，包括低密度脂蛋白胆固醇在增加心脏病风险中的作用。
研究团队还调查了已被降胆固醇药物靶向的基因。
他们的分析支持了现有证据，表明HMGCR、LDLR和PCSK9等基因影响心血管风险。这些发现强化了像他汀类药物和PCSK9抑制剂等广泛使用疗法背后的生物学基础。
通过识别脂质代谢中涉及的额外途径，这项研究可能有助于科学家在未来发现新的治疗靶点。
构建未来研究路线图
这项研究提供的不仅仅是一份遗传发现清单。它为世界各地的科学家创造了一个强大的资源。
研究人员已经发布了他们的汇总统计数据，并建立了在线工具，允许其他研究者探索这些发现。
该数据集将支持未来对心血管疾病、二型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病以及许多其他疾病的研究。
Palta强调，这一资源出现得正是时候。
“这对于研究心血管疾病尤其有价值，心血管疾病仍然是爱沙尼亚和欧洲过早死亡的主要原因，也有助于研究诸如代谢功能障碍相关脂肪性肝病等健康状况，这些疾病正变得越来越普遍，并且在更年轻的时候出现。”
研究的实际意义
这项研究创建了有史以来关于基因如何影响人类新陈代谢的最全面图谱之一。这些知识可以帮助科学家更好地理解为什么有些人会患病，而另一些人尽管生活方式相似却保持健康。
这些发现可能有助于改进构建个性化风险评估的尝试，这种评估结合了遗传信息和代谢测量。因为血液代谢物既反映生物学也反映日常习惯，它们能比单纯的遗传学提供更丰富的健康图景。
该研究还帮助科学家区分那些仅仅伴随疾病的生物标志物和那些积极导致疾病的生物标志物。这种区分对于开发有效疗法至关重要。通过识别真正驱动疾病的途径，科学家可以专注于成功几率更高的药物靶点。
在未来几年，该数据集可能会加速对心脏病、糖尿病、肝脏疾病以及许多其他代谢性疾病的研究。随着生物银行不断扩展并变得更加多样化，类似的方法可能有助于推动医学走向真正个性化的预防和治疗策略。
研究结果已发表在《自然》期刊上。