一对知名大麻化合物协同作用靶向卵巢癌细胞
核心要点
- 在实验室测试中，CBD和THC以低剂量杀死了卵巢癌细胞，而正常细胞需要4-5倍的浓度才能产生类似效果
- 在1:1比例下，这两种化合物的组合比单独使用效果更好，通过多种途径攻击癌症，包括细胞周期阻滞、程序性死亡和能量干扰
- 耐药性癌细胞也受到影响——这些化合物对铂类药物敏感和耐药的卵巢癌细胞系都有效
- 下一步需要进行动物研究，以确定这种选择性在活体生物中是否仍然存在，然后才能考虑任何临床应用
植物源性大麻素在实验室实验中对卵巢癌细胞表现出有效性。泰国研究显示，大麻二酚（CBD）和Δ9-四氢大麻酚（THC）通过多种生物途径触发癌细胞死亡，而正常卵巢细胞需要更高浓度才能产生类似效果。这些化合物通过干扰能量产生、触发程序性细胞死亡以及阻断肿瘤存活所需的分子信号来发挥作用。
发表在《药理学前沿》杂志上的这项研究中，孔敬大学的科学家们在代表治疗敏感型和耐药型卵巢癌的细胞上测试了这些大麻化合物。结果显示出了显著的选择性：CBD和THC在正常卵巢细胞仍能存活的浓度下攻击癌细胞，这表明这些植物源性分子可能利用了恶性组织和健康组织之间的生物学差异。
卵巢癌每年在全球造成约18.5万人死亡，使其成为最致命的妇科恶性肿瘤之一。由于症状在癌症发展到晚期前一直模糊且非特异性，该疾病往往难以早期发现。涉及手术和顺铂等铂类化疗的标准治疗方法面临重大障碍，包括药物耐药性、严重副作用和频繁的肿瘤复发。
CBD和THC如何在耐药性癌细胞上进行测试
研究人员在实验中使用了三种细胞系：SKOV3细胞（对铂类药物天然耐药）、A2780细胞（对铂类药物敏感）和IOSE80细胞（作为对照的非癌性卵巢细胞）。经过48小时的治疗，CBD在低微摩尔浓度下抑制了癌细胞生长，而正常卵巢细胞需要大约高4-5倍的浓度才能产生类似效果。THC显示出类似的模式，在正常细胞仍能存活的剂量下，癌细胞死亡。
当研究人员以等量组合CBD和THC时，这一策略变得更加有效。使用Chou-Talalay方法，科学家们确认了特定CBD:THC比例下的协同作用，在A2780细胞中1:1比例下表现出最强的协同作用。这意味着它们的综合影响超过了任何单一化合物所能达到的效果。
大麻化合物阻断癌细胞生长和转移
测量癌细胞是否能无限繁殖的测试显示，CBD和THC治疗显著减少了癌细胞集落的数量和大小。用组合药物以单一剂量的一半处理的癌细胞形成的集落数量远少于未经处理的细胞，而正常细胞保持了它们的繁殖能力。
转移和侵袭代表了癌症在体内致命扩散的关键步骤。使用允许细胞穿过膜的特制腔室，研究人员发现CBD和THC抑制了卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力。联合治疗产生了最强的抑制作用，表明这些化合物干扰了与转移相关的细胞行为。
分析显示了第一种机制：经处理的癌细胞在复制DNA和分裂前的特定细胞周期阶段被阻止。两种癌细胞系都表现出这种阻滞模式，阻止了恶性细胞的不受控增殖，而正常细胞继续它们的常规周期。
程序性细胞死亡提供了第二种机制。专门的染色技术显示，CBD-THC组合诱导了约25-28%的癌细胞自我毁灭，而对正常细胞的影响很小。这一过程称为凋亡，是身体消除受损或危险细胞的自然方式之一。
大麻素如何破坏癌细胞能量生产
大麻素治疗，尤其是组合治疗，破坏了线粒体正常功能所需的电荷。线粒体作为细胞的发电厂，其功能障碍标志着细胞应激。同时，活性氧物种（会损害细胞成分的高度不稳定分子）的水平在经治疗的癌细胞中急剧增加，一些检测显示增加了高达十倍。这表明严重的氧化应激压倒了防御机制，将细胞推向死亡。
在分子水平上，分析确定了大麻素的主要靶点：一个称为PI3K/AKT/mTOR通路的通信系统。这个系统在卵巢癌中经常过度活跃，不断向细胞发送"生存和生长"信号。CBD和THC联合治疗显著降低了该通路的活性，有效地关闭了癌细胞的生存信号。
研究人员观察到关于肿瘤抑制因子调节的一些显著现象。一种称为PTEN的蛋白质，通常作为癌症生长的刹车，随着大麻素治疗显示出水平增加。PTEN通过对抗PI3K/AKT/mTOR通路发挥作用。同时，使PTEN保持非活性的化学修饰减少。这种模式与肿瘤抑制性PTEN信号的部分恢复一致，尽管该研究没有直接测量蛋白质的酶活性。
为什么大麻可能对癌细胞产生不同影响
作者指出，癌细胞和正常细胞之间的代谢、信号依赖性和应激耐受性差异可能有助于解释这种选择性，尽管这些因素在本研究中未直接测试。与正常细胞相比，癌细胞通常具有改变的大麻素受体、不同的代谢需求和受损的生存控制。这些差异可能解释了为什么CBD和THC对恶性细胞产生更严重的影响，而正常细胞则保持较低的敏感性。
在细胞培养实验中，CBD和THC通过几种协调的机制影响卵巢癌细胞，而正常卵巢细胞显示出更大的抵抗力。这些化合物阻止细胞分裂、触发程序性死亡、阻断迁移和侵袭、破坏细胞能量并使生存信号失活。这些发现指向一种靶向的生物效应，现在需要在动物模型中进行验证，以确定这种选择性在活体生物中是否仍然存在，并在确定任何临床相关性之前评估毒性、代谢和剂量。
研究备注
研究局限性
研究人员指出了一些需要承认的局限性。所有实验都是在细胞培养皿（体外）而非活体生物中进行的，这意味着结果可能无法完全转化为人类患者。该研究没有评估ADMET特性（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）或进行药代动力学分析，这些将提供关于这些化合物在活体系统中行为的信息。虽然研究表明PTEN蛋白水平增加和磷酸化减少，但没有直接测量PTEN的磷酸酶酶活性，导致功能确认不完整。该研究仅使用了两种卵巢癌细胞系和一种正常细胞系，限制了对不同癌症亚型的普遍适用性。未来使用动物模型的体内研究对于验证这些发现并在人类临床试验之前确定最佳给药策略至关重要。
资金和披露
本研究获得了泰国孔敬大学医学院在IN68056号资助下的财政支持。作者声明没有利益冲突，指出研究是在没有任何可能被视为潜在冲突的商业或财务关系的情况下进行的。研究中使用的大麻二酚和四氢大麻酚材料由孔敬大学妇产科系的Bandit Chumworathayi教授提供。
出版详情
作者：Siyao Tong（孔敬大学医学院系统生物科学与计算医学系；中国锦州医科大学第一附属医院），Watcharin Loilome（系统生物科学与计算医学系；孔敬大学胆管癌研究所），Nisana Namwat（系统生物科学与计算医学系；孔敬大学胆管癌研究所），Poramate Klanrit（系统生物科学与计算医学系；孔敬大学胆管癌研究所），Arporn Wangwiwatsin（系统生物科学与计算医学系；孔敬大学胆管癌研究所），Zar Zar Win（系统生物科学与计算医学系），Preeya Koyabuth（系统生物科学与计算医学系），Bandit Chumworathayi（孔敬大学医学院妇产科系）
期刊：《药理学前沿》，第16卷，文章1693129
DOI：10.3389/fphar.2025.1693129
出版日期：2025年12月15日
文章类型：原始研究
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