凯瑟琳·克鲁博士讨论了新型HER2靶向疗法如何改善转移性乳腺癌患者的生存率。
"针对HER2阳性的转移性乳腺癌患者，我们已经看到新型HER2靶向疗法的爆炸式增长，包括单克隆抗体、新型抗体药物偶联物(ADCs)和口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，这些疗法已显著改善了这类人群的治疗效果。"凯瑟琳·克鲁博士说，"患有HER2阳性转移性乳腺癌的患者寿命更长了，有时可以将预期寿命延长数年。当我们看到这些药物在转移性环境中显示出有希望的活性时，我们开始在早期疾病患者中测试它们，以提高治愈率。正如你所见，HER2阳性乳腺癌治疗的快速进展直接与这些勇敢患者参与临床试验的贡献相关。"
克鲁是纽约哥伦比亚大学欧文医学中心Avon Products Foundation乳腺癌研究教授，她于2025年12月20日举行的CURE Educated Patient®肺癌峰会上，领导了关于HER2阳性转移性乳腺癌患者当前和不断发展的管理讨论。
HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性的乳腺癌占所有乳腺癌病例的15%至20%，中位生存期为5年。主要的全身治疗包括化疗、内分泌治疗和HER2靶向治疗。克鲁解释说，医疗专业人员通过免疫组织化学测量HER2过表达；3+的评分将乳腺癌归类为HER2阳性，而0或1+的评分为HER2阴性。2+的评分将导致进行荧光原位杂交(FISH)测试。
"如果FISH测试呈阳性，则肿瘤被视为HER2阳性，"她补充道。
HER2靶向疗法分为：
- 单克隆抗体：赫赛汀(Herceptin，曲妥珠单抗)和帕捷特(Perjeta，帕妥珠单抗)
- 抗体药物偶联物：凯泽百(Kadcyla，恩美曲妥珠单抗；T-DM1)和Enhertu(德曲妥珠单抗；T-DXd)
- 酪氨酸激酶抑制剂：泰立沙(Tykerb，拉帕替尼)、来那替尼(Nerlynx，奈拉替尼)和Tukysa(图卡替尼)
在她的演讲中，克鲁重点介绍了CLEOPATRA、DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03和HER2CLIMB试验，这些试验分别导致帕捷特、Enhertu和Tukysa获得转移性乳腺癌适应症。
在CLEOPATRA试验中：
- 对于初治的转移性HER2阳性乳腺癌患者，在赫赛汀和泰索帝(Taxotere)基础上添加帕捷特，中位无进展生存期(PFS)为18.5个月，而安慰剂/赫赛汀加泰索帝为12.4个月(HR，0.62)。
- 总生存期(OS)也通过添加帕捷特显著改善(HR，0.64)。
帕捷特组合与安慰剂/赫赛汀加多西他赛相比，最常见的所有级别副作用包括腹泻(60.9%对46.3%)、脱发(60.9%对60.5%)和皮疹(33.7%对24.2%)。常见的3级或更高级别副作用包括中性粒细胞减少症(48.9%对45.8%)。
在DESTINY-Breast01试验中：
- Enhertu在先前接受过凯泽百治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行了评估。结果显示客观缓解率为60.9%，其中有11例完全缓解。
- 中位PFS为16.6个月，中位OS未达到。
在DESTINY-Breast03研究中，Enhertu还与凯泽百在晚期HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗环境中进行了比较。
在DESTINY-Breast03试验中：
- Enhertu组的中位PFS未达到，而凯泽百组为6.8个月(HR，0.28)。
- 两组的中位OS均未达到(HR，0.55)。
关于安全性，与凯泽百相比，Enhertu最常见的任何级别治疗相关副作用包括中性粒细胞减少症(42.8%对11.1%)、贫血(30.4%对14.2%)、恶心(72.8%对27.6%)、腹泻(23.7%对3.8%)和裁定的药物相关间质性肺病或肺炎(10.5%对1.9%)。
最近，在2025年12月，FDA批准Enhertu与帕捷特联合使用，作为经FDA批准测试确认的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的一线治疗。
在HER2CLIMB试验中：
- 之前接受过赫赛汀、帕妥珠单抗和凯泽百治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者被随机分配接受图卡替尼加赫赛汀和希罗达或安慰剂加赫赛汀和希罗达的三线治疗。结果显示，图卡替尼组的中位PFS为7.8个月，而安慰剂组合为5.6个月(HR，0.54)。
- 中位OS分别为21.9个月和17.4个月(HR，0.66)。
"HER2CLIMB试验的一个独特之处在于，他们允许有活动性脑转移的患者参与，"克鲁解释说。"通常，由于预后不良，这些患者被排除在临床试验参与之外。特别是，HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的可能性增加；在所有转移到大脑的转移性乳腺癌患者中，近一半患有HER2阳性乳腺癌。"
在脑转移患者的亚组中，图卡替尼的中位PFS为7.6个月，而安慰剂方案为5.4个月(HR，0.48)。
图卡替尼组和安慰剂组最常见的任何级别副作用分别为：腹泻(80.9%对53.3%)、手足综合征(63.4%对52.8%)、恶心(58.4%对43.7%)、疲劳(45.0%对43.1%)、呕吐(35.9%对25.4%)、口腔炎(25.5%对14.2%)、食欲下降(24.8%对19.8%)、头痛(21.5%对20.3%)、天冬氨酸转氨酶升高(21.3%对11.2%)和丙氨酸转氨酶升高(20.0%对6.6%)。
HER2低表达或HER2超低表达乳腺癌如何适用？
"HER2低表达和超低表达疾病代表了另外55%至60%的乳腺癌，包括侵袭性三阴性乳腺癌，这些通常治疗选择更有限，"克鲁说。
2025年1月，FDA批准Enhertu用于在转移性环境中已接受一种或多种内分泌治疗但疾病进展的不可切除或转移性激素受体阳性、HER2低表达或HER2超低表达乳腺癌患者。该结果基于DESTINY-Breast06 (NCT04494425)试验。
"抗体药物偶联物[Enhertu]最近被批准用于HER2低表达和超低表达乳腺癌，这大大扩展了治疗选择。该药物[也在]DESTINY-Breast04 [NCT03734029]和DESTINY-Breast06试验中进行了研究，其中Enhertu与转移性HER2低表达或超低表达乳腺癌患者的标准护理化疗进行了比较。"
最近，Enhertu已获批准用于HER2低表达乳腺癌患者，基于这些试验的结果。
HER2阳性乳腺癌治疗的完整循环
为了展示一些更现代的HER2靶向疗法的长期效果和生存结果，克鲁引用了CLEOPATRA试验中帕捷特和赫赛汀的里程碑式分析。数据显示，在8年时，添加帕妥珠单抗的PFS为16%，而对照组为10%；中位OS分别为37%和23%。
"这是否意味着一些转移性乳腺癌患者被治愈了？通常，我们将转移性乳腺癌视为慢性疾病进行治疗，我们继续相同的治疗直到疾病进展或出现难以忍受的副作用。但如果这些患者没有疾病证据，这是否意味着我们可以在几年后停止他们的HER2靶向治疗，特别是考虑到这些药物与一些副作用相关，包括经济毒性，"克鲁总结道。"由于这些药物相当昂贵，这些仍然是该领域中一些未解答的问题。"
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