结核病既可治愈也可预防，但每年它仍杀死比其他任何传染病都多的人。原因之一是目前的治疗方法依赖利福平（rifampicin），这是一种阻断细菌转录的抗生素，是多药联合治疗方案的基石——而日益增长的耐药性揭示了过度依赖单一攻击点的局限性。
现在，一项新研究表明了一种重新思考该策略的方法——不是寻找新的基石，而是将利福平与第二个抑制剂配对，从不同角度攻击同一条通路。
发表在《自然·微生物学》上的研究结果表明，当利福平与第二种化合物AAP-SO₂配对时，其效力会增强，这两种药物不仅能抑制结核病耐药性，还能靶向标准药物难以杀死的休眠细菌。这两种化合物通过利用一种常见耐药突变的弱点发挥作用：逃避利福平对细菌来说是有代价的，迫使它更缓慢地转录遗传物质——而第二种药物则将它们的尝试抵抗转化为劣势。
这些结果为未来针对结核病的双重抑制剂药物策略开发提供了途径，并将结核病治疗重新定义为一种精确策略，该策略可以围绕对耐药菌株中分子瓶颈的更好理解来构建。"基础科学让我们领先细菌一步，"洛克菲勒大学分子病理学实验室负责人伊丽莎白·坎贝尔说。"多亏了对结核病转录和遗传学的这类研究，我们现在可以制定如何预防耐药性的策略，甚至利用耐药性来开发新疗法。"
结核病的新阿喀琉斯之踵
结核病治疗严重依赖利福平，这是一种一线抗生素，可阻断病原体的RNA聚合酶（RNAP），RNAP是将DNA转录为RNA的酶。利福平还可以杀死一些在肺部受损免疫细胞簇内残留的惰性细菌，这些细胞簇作为结核病的储存库。但利福平耐药性正在上升。
"作为一名拥有临床经验的南非科学家，我亲眼目睹了结核病如何仍然是家乡家庭和社区面临的最具破坏性的健康挑战之一，"杰里米·洛克宿主-病原体生物学实验室的科学家瓦尼莎·蒙萨米-戈文德说。
利福平耐药性主要由RNAP中一种称为βS450L的常见突变驱动。坎贝尔和洛克实验室之前的研究表明，这种耐药突变的一个权衡是它也会导致RNAP在转录后期阶段（称为延伸过程）运行得更慢，这使得整体转录更可能停滞。
研究团队想知道这种缺陷是否可以被利用。由于利福平仅针对转录的早期启动子逃逸步骤，因此同时攻击缓慢且易出错的延伸步骤似乎可以将结核病"击倒"。
"坎贝尔和洛克实验室之前的工作确实揭示了这些耐药菌株的脆弱性，"曾在两个实验室工作的临床研究讲师芭芭拉·博施说。"所以我们开始问：如何从这些知识出发，开发出能更好地靶向细菌的新药物组合，特别是在那些难以到达的细胞簇中？"
设计"双管齐下"策略
研究人员首先测试了是否使用两种药物阻断同一通路的不同步骤——这种策略称为垂直抑制——可以智胜耐药结核病。为了尝试这一方法，他们将利福平与AAP-SO₂配对，AAP-SO₂更像是一种概念验证探针而非药物候选物，以观察双重抑制是否能优于单独使用利福平。
在确认AAP-SO₂直接结合细菌RNAP并特异性减缓转录的延伸阶段后，研究团队发现它附着在与利福平不同的位点。这提供了分子证据，表明这两种化合物理论上应该协同作用，同时阻断转录通路的不同步骤——这种组合对细菌是致命的。
"细胞必须转录基因才能存活；它们真的没有其他办法，"博施说。
他们的计划奏效了。AAP-SO₂清除了利福平耐药突变体βS450L，利用了帮助它躲避利福平的缓慢转录，但这也使其容易受到第二次打击。效果如此强烈，以至于这种突变实际上被驱逐出了细菌种群，因为它再次对利福平变得敏感。当研究人员从液体培养转向设计用来模拟休眠细胞簇的兔模型时，看到了更加显著的结果。
在培养中，利福平和AAP-SO₂表现出相加作用，各自贡献自己的效果而不增强对方。但在类似细胞簇的组织中，这两种药物变得协同作用，一起杀死的细菌远多于单独使用任何一种药物。研究结果表明，添加第二种化合物使利福平的效力提高了30倍。
"AAP-SO₂减缓了耐药性的出现，并与利福平协同作用，消除了使结核病难以治愈的因素，"蒙萨米-戈文德说。
总的来说，这些结果有力地支持了强化利福平而不是替换它作为首选治疗的论点。由于AAP-SO₂不是药物候选物，下一步涉及构建该化合物的稳定衍生物；研究团队已经就论文中描述的双重抑制策略提交了临时专利。
但影响远不止于一种化合物。正如研究人员所证明的，结核病药物开发可以开始向精准医疗方法转变，其中伴随药物与特定菌株的脆弱性相匹配——就像这里AAP-SO₂与利福平配对以利用特定的耐药突变。因此，长期以来仅被视为威胁的耐药突变，现在在深入研究时可以揭示新的治疗立足点，并且强大的机制洞察现在可以转化为策略。
"我们已经展示了基础科学如何指导治疗策略，"洛克说。"通过深入了解当这些细菌对抗生素产生耐药性时在机制上发生的情况，我们可以开始合理设计在临床上对抗这种情况的方法。"
更多信息： Barbara Bosch等人，《转录共抑制改变耐药性进化并增强结核分枝杆菌从肉芽肿中清除》，《自然·微生物学》(2025)。
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