东京都立大学的研究人员发现了一条细胞对抗抗病毒和抗癌药物作用的新机制。Flap端切核酸酶1（Fen1）被证实可通过抑制53BP1蛋白的毒性积累来提高细胞耐受性。这一发现不仅为癌症治疗带来新方向，也为评估现有药物疗效提供了方法。
链终止核苷类似物（CTNAs）作为DNA复制阻断剂，自1980年代起被广泛用于抗病毒和抗癌治疗。这类含氟的alovudine药物可通过模拟DNA构件抑制病毒或癌细胞增殖，但其毒性作用在健康细胞中的抵抗机制尚未明确。此前临床试验因毒性问题被迫终止二期研究。
东京都立大学弘田浩二教授团队通过基因改造的鸡DT40细胞模型发现：抑制Fen1会显著增强细胞对alovudine的敏感性，导致DNA复制速度下降。研究揭示当Fen1缺失时，DNA复制过程中残留的"flap"结构会吸引53BP1蛋白聚集，从而阻碍修复机制。实验还显示Fen1与BRCA1介导的同源重组修复路径独立运作，双重抑制会导致更强的药物敏感性。
这项发现表明Fen1在CTNA耐受性中具有双重作用：直接切割异常DNA结构并间接抑制53BP1毒性。研究团队计划推进人源细胞实验，并探索针对不同实体瘤的治疗应用。研究获得日本学术振兴会等多项资助，成果发表于《Nucleic Acids Research》期刊。
该机制的解析为开发针对Fen1缺陷型癌细胞的特异性治疗提供了理论依据，同时可作为药物疗效评估的生物标记物。未来有望通过调控Fen1活性优化现有CTNA类药物的临床应用。
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