专家们就诺和诺德宣布司美格鲁肽未能减缓阿尔茨海默病进展的新闻发表评论。
英国痴呆症研究所护理研究中心负责人、伦敦帝国理工学院神经病学部主管Paresh Malhotra教授表示：
“这两项关联试验表明，令人遗憾的是，司美格鲁肽对已确诊阿尔茨海默病患者（包括存在脑血管损伤证据者）的疾病进展似乎无改善作用。这虽令人失望，但开展这些试验至关重要。研究人员采用临床相关结局指标进行了最严谨的疗效验证。我们必须持续系统高效地探索最具前景的治疗方法，无论是新研发药物还是‘老药新用’。同时需确保所有阿尔茨海默病患者有机会参与临床试验及其他研究，并针对疾病各阶段评估潜在新疗法。”
伦敦大学学院英国痴呆症研究所负责人John Hardy爵士教授表示：
“目前缺乏将阿尔茨海默病与2型糖尿病关联的机制性证据（参见Hardy等人2022年研究），据此预期抗糖尿病GLP-1受体激动剂对阿尔茨海默病应无益处。但当药物安全性较高时，即使‘低成功率’试验也值得开展，此次失败结果自然令人失望。现有药物（多奈单抗和仑卡奈单抗）已显示一定疗效，未来或可考虑将其作为新药测试的对照组。”
伦敦大学学院老年精神病学教授Robert Howard表示：
“虽然每种阿尔茨海默病潜在疗法的失败都令人失望，但此次试验本就属于希望渺茫的探索，我对药物未能显示疾病进展抑制作用并不意外。开展如此大规模且严谨管理的研究至关重要，这使我们能明确终止该研究方向并转向新领域。临床试验结果具有确定的残酷性，但唯有如此才能推动最终有效疗法的发现。”
牛津大学精神病学系临床讲师Riccardo De Giorgi博士表示：
“EVOKE/EVOKE+试验的初步结果令人失望。其报告在临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）上无临床获益，但仅呈现局部图景。需完整数据以解析用药依从性、暴露-反应模式及特定亚组可能获益情况。生物标志物改善仍值得关注，表明司美格鲁肽作用于相关生物通路，但未转化为临床进展延缓。相较于注射剂型，口服制剂可能影响结果——阿尔茨海默病长期试验中持续用药本就充满挑战。这些发现提示领域需重新定义靶向的生物学过程，或研发具有更强脑穿透力及更显著代谢/抗炎效应的同类药物。”
伦敦大学学院老年精神病学教授Gill Livingston表示：
“结果令人失望，毕竟我们期待一种有效、耐受性好且易于给药的疗法。鉴于该药此前在帕金森病中未能减缓进展且减少神经退行性变，此次失败并不意外。试验两年随访期内，阿尔茨海默病痴呆患者本应恶化，但轻度认知障碍患者可能不会。若患者未持续恶化则难以显示差异，且未知痴呆患者与非痴呆患者是否存在差异或药物对生物标志物的影响。随访终止表明企业持悲观态度。其他研究方向仍具前景，近期带状疱疹疫苗降低痴呆风险的准实验研究值得关注。”
爱丁堡大学发现脑科学中心主任、英国痴呆症研究所项目负责人、英国神经科学协会前主席Tara Spires-Jones教授表示：
“诺和诺德报告称司美格鲁肽在两项严谨的III期临床试验中未能延缓阿尔茨海默病进展。尽管结果令痴呆患者失望，但公司指出治疗改善了阿尔茨海默病相关生物标志物，为未来作为预防策略留出微小希望窗口。糖尿病与肥胖均增加阿尔茨海默病风险，而GLP-1类药物（包括司美格鲁肽）对此有效。需后续试验验证GLP-1药物能否预防阿尔茨海默病。”
伦敦帝国理工学院神经精神病学临床副教授Ivan Koychev博士表示：
“EVOKE和EVOKE+的初步结果在更广泛证据背景下并不意外。最初推动司美格鲁肽评估的药物流行病学数据始终指向预防性信号，而非对痴呆症状阶段的作用。真实世界大数据集显示，长期使用GLP-1受体激动剂的人群患痴呆风险更低，表明其影响最早期病理过程而非已确立的神经退行性变。EVOKE中生物标志物变化令人鼓舞，符合GLP-1疗法可能产生物理性疾病修饰效应的假设。但当患者处于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段时，神经元损失和神经环路破坏已根深蒂固。此阶段即使生物标志物显著改善，两年试验期内未必能转化为认知或日常功能的可测量提升。这凸显阿尔茨海默病治疗的核心挑战：晚期病理中，阻止生化衰退不足以修复已退化的复杂神经网络。EVOKE结果强化了更早期测试的必要性——理想情况是在症状出现前数年，当神经元系统更完整时。”
英国痴呆症研究所卡迪夫中心主任Paul Morgan教授表示：
“EVOKE III期试验证实司美格鲁肽对轻度认知障碍及轻度阿尔茨海默病患者无疾病修饰作用，令人失望却也不意外。试验逻辑合理——糖尿病与肥胖均为阿尔茨海默病重要风险因素，影响这些风险因素的药物或可干预疾病进展。但关键差异在于时间尺度：试验仅治疗两年，而糖尿病/肥胖对痴呆的影响需多年累积。鉴于目前大量人群长期使用此类药物控制糖尿病或减重，未来可评估其对阿尔茨海默病风险的长期种群级影响。阿尔茨海默病药物试验因疾病进展缓慢而成本高昂，这曾使药企不愿推进新疗法临床试验。抗淀粉样蛋白药物近期有限成功改善了该局面，我衷心希望此次失败不会进一步阻碍未来研究。要真正影响阿尔茨海默病进展，我们亟需超越抗淀粉样蛋白药物的新疗法路径。”
阿斯顿大学临床药学教授Ian Maidment表示：
“尽管结果令人失望，但至少我们获得了明确证据：司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）似乎无法延缓阿尔茨海默病进展。此前证据缺乏该领域对照研究，故需严谨临床试验证实。目前有大量阿尔茨海默病药物在研，但我们也需超越药物关注生活方式——关键信息是‘护心即护脑’。”
阿尔茨海默病研究英国执行董事、研究与伙伴关系主管Susan Kohlhaas博士表示：
“司美格鲁肽的失望结果将令阿尔茨海默病患者深受打击。这些试验证实阿尔茨海默病由多重生物过程驱动，单一方法难以奏效。领域需聚焦深入解析这些过程，开发可多角度联合作战的疗法。这意味着需扩大治疗靶点范围、投资新机制研究，并构建支撑药物转化的证据基础。这正是通向联合疗法的路径。然而，GLP-1药物通过私人处方广泛用于减重等非认知目的，为收集其长期真实世界数据提供了机会。充分运用这些信息将指导未来研究并强化领域证据基础。我们期待下周公布更多数据，以便研究界理解试验启示及后续研究方向。阿尔茨海默病患者亟需更优方案，此次挫折再次凸显投资科学以推动真正突破的必要性。”
阿尔茨海默病协会首席政策与研究官Fiona Carragher表示：
“这些备受期待的结果令人极度失望——司美格鲁肽未能成功减缓阿尔茨海默病进展。但无试验是徒劳的，每项研究都助力我们开发更优药物及设计更佳试验。研究即希望，目前超130种阿尔茨海默病药物处于临床试验阶段，约30种进入晚期试验（监管审批前最后阶段）。尽管结果如此，我们仍处于为其他疾病修饰疗法做准备的关键窗口期。政府必须投资于早期诊断体系建设，因目前三分之一痴呆患者尚未确诊。需避免监管批准疗法却因患者缺乏早期准确诊断而无法获益的窘境。”
声明利益关系
Paresh Malhotra教授：获英国国家卫生研究院（NIHR）、医学研究理事会（MRC）、痴呆症平台英国、阿尔茨海默病研究英国、英格兰足总、英国心脏基金会及阿尔茨海默病协会研究资助；担任阿尔茨海默病协会理事、英国痴呆症研究所项目负责人，NIHR研究交付网络痴呆与神经退行性疾病国家专业负责人；曾参与NHS英格兰两项政策工作组；在伦敦帝国理工医疗NHS信托及克利夫兰诊所伦敦执业。
John Hardy爵士：曾为Eisai和Eli Lilly提供咨询。
Robert Howard教授：无利益冲突。
Riccardo De Giorgi博士：无利益冲突。
Gill Livingston教授：无利益冲突。
Tara Spires-Jones教授：与本研究无冲突，但过去十年曾获AbbVie、Sanofi、Merck等公司支付的咨询费、学术演讲费或合作研究经费；直接管理咨询公司Spires-Jones Neuroscience Ltd；担任英国神经科学协会及大脑担保人慈善信托理事。
Ivan Koychev博士：获诺和诺德资助开展司美格鲁肽在痴呆高风险人群中的研究。
Paul Morgan教授：无利益冲突。
Ian Maidment教授：无利益冲突。
Fiona Carragher：无利益冲突。
其他专家未就DOI声明回复请求。
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