摘要
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，影响全球约14.1%的人口，且对女性的影响尤为严重。这种致残性疾病严重损害患者的生活质量、生产力，并带来高昂的医疗成本，不仅对个人，而且对整个社会结构构成挑战。尽管我们对偏头痛病理生理学的理解有所进步，但治疗选择仍然有限，这促使人们持续研究有效的疗法。本综述深入探讨了偏头痛管理的复杂性，考察了遗传易感性、环境影响、个性化治疗方法、合并症、现有急性和预防性治疗的疗效和安全性。它进一步探讨了偏头痛与紧张型头痛之间的连续谱，并讨论了治疗各种偏头痛亚型（包括有先兆和无先兆）的复杂性。我们强调近年来的范式转变，即三叉神经血管激活和血管活性物质（如降钙素基因相关肽，CGRP）的释放，这提供了新的治疗靶点。我们评估了突破性的临床试验、药代动力学和药效学观点、安全性、耐受性，以及CGRP单克隆抗体和吉泮类药物的实际应用。面对持续存在的治疗障碍，如误诊、药物过度使用性头痛和专科医疗可及性有限，我们讨论了创新的CGRP靶向策略、高昂的成本和长期疗效数据的缺乏，并为土耳其及发展中国家提出了全面的解决方案。本综述提出了战略建议，包括制定初级保健指南、建立专科门诊、更新医生对新疗法的认识、提高全球先进疗法的可及性，以及加强患者教育。强调生活方式改变和整体方法的重要性，本综述强调了大众媒体和患者群体在传播关键健康信息和塑造偏头痛管理未来方面的潜力。
1 引言
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，影响全球约14.1%的人口，女性发病率高于男性（1, 2）。它是一种致残性疾病，严重影响患者的生活质量、日常活动、生产力，并带来巨大的医疗成本（3, 4）。偏头痛的负担不仅限于个人，还对其家庭和整个社会产生重大影响，包括社会、心理和经济方面（5）。尽管在理解偏头痛病理生理学方面取得了显著进展，但有效的治疗选择仍然有限。
偏头痛病因、病理生理学和治疗管理的复杂性和异质性给开发有效疗法带来了巨大挑战（6）。多种因素，如遗传和环境因素的相互作用、激素变化、氧化应激、炎症和神经元过度兴奋，已被认为与偏头痛的病因和病理生理学有关（7-9）。据估计，约42%的偏头痛具有遗传性，疼痛评分高、发作频繁、发病早、有先兆偏头痛患者的亲属面临更高的风险（9）。也有假设认为紧张型头痛和偏头痛是同一谱系的两端，两者之间可以相互转化（10-12）。偏头痛有不同的亚型，如伴有和不伴有先兆的偏头痛，每种亚型具有独特的临床特征和病理生理学，这使得治疗具有挑战性（13）。药物治疗包括急性治疗和预防性治疗，旨在减少偏头痛发作的频率、严重程度、持续时间和负担，并改善患者的生活质量（14）。
近年来，对偏头痛潜在机制的理解取得了进展，并确定了许多急性和预防性治疗的潜在靶点（15, 16）。最新的假说是三叉神经血管激活，源自脑膜血管的伤害性信号通过三叉神经感觉分支传递到中枢神经系统的皮质部分。在此过程中，多种血管活性物质被释放，包括降钙素基因相关肽（CGRP），导致血管舒张和疼痛产生。新型治疗药物，包括CGRP单克隆抗体、抗CGRP受体抗体、小分子CGRP受体拮抗剂、吉泮类药物、地坦类药物和神经调节装置，在临床试验中显示出前景（17-19）。这些新疗法的开发代表了该领域一个重大的未满足需求（20）。
在本综述文章中，我们旨在：
• 解释CGRP作为新型偏头痛疗法靶点的原理。
• 回顾CGRP单克隆抗体和吉泮类药物的主要临床试验、药代动力学/药效学见解、安全性和耐受性概况以及真实世界数据（如有）。
• 评估靶向CGRP新疗法的临床意义、CGRP单克隆抗体和吉泮类药物上市的机会和挑战。
• 针对土耳其及发展中国家的未来治疗格局提供具体建议。
2 方法
2022年11月，召开了一次专家咨询委员会会议，由来自土耳其的6位神经病学治疗领域专家组成，以确定文献检索的范围并评估资源。每位专家都是学术协会成员，曾参与制定该主题的指南，或发表过偏头痛管理方面的文章。在会议之前，进行了一次文献综述，以突出评估降钙素基因相关肽靶向疗法、当前指南、管理障碍以及从全球和土耳其区域视角看有效偏头痛治疗的建议。为识别相关文章，我们检索了MEDLINE（通过PubMed界面）、Web of Science、Google Scholar和EMBASE数据库。在这些数据库中，使用MeSH（医学主题词表，Medline）和EMBASE术语以及自由文本词，对2000年至2024年发表的文献进行了电子检索。检索词包括“降钙素基因相关肽靶向疗法”、“当前头痛指南”、“偏头痛管理”和“偏头痛与土耳其”。纳入标准为：(1) 同行评审文章和科学报告；(2) 包含偏头痛管理信息的原创文章、综述文章和会议论文；(3) 2000年至2024年间发表。排除标准为：(1) 非英文或土耳其文发表的文章；(2) 病例报告。手动审阅所有稿件的参考文献列表以寻找其他符合条件的文章。选择最新和最新的出版物。基于此文献综述，专家们创建了国家视角，并为土耳其未来以偏头痛管理为重点的治疗格局制定了简要建议。
3 靶向CGRP疗法的原理与评估
标准的常规偏头痛治疗可分为急性和预防性策略，两者均仍存在显著的未满足需求。这些包括优化不足、疗效有限、过度依赖急性治疗药物导致药物过度使用性头痛（MOH）以及缺乏适合所有个体的治疗选择（21）。这带来了对更有效、耐受性更好、禁忌症更少的疗法的需求。最近的临床试验证明，靶向CGRP或其受体的单克隆抗体在减少偏头痛频率和严重程度方面有效（19）。其他有前景的方法包括神经调节技术，如经颅磁刺激和迷走神经刺激，这些技术已显示出减少偏头痛频率和严重程度的疗效（22, 23）。此外，非药物治疗，如认知行为疗法和正念干预，也显示出减少偏头痛频率和改善生活质量的潜力（24, 25）。本文主要集中于CGRP靶点，因为它们主导了近期急性和预防性治疗选择的作用机制。当前的偏头痛管理方法总结于图1。
（图1：当前偏头痛管理）
有两类主要的CGRP靶向药物（图2）：CGRP单克隆抗体，属于大分子CGRP受体或配体拮抗剂；以及吉泮类药物，属于小分子CGRP受体拮抗剂（26）。
（图2：用于偏头痛的降钙素基因相关肽（CGRP）靶向药物）
3.1 单克隆抗体
单克隆抗体对CGRP和CGRP受体具有高度选择性，导致较少的副作用和药物相互作用（27）。目前，有四种单克隆抗体可用于偏头痛的预防性治疗：erenumab、eptinezumab、fremanezumab和galcanezumab。
Erenumab是一种IgG2 CGRP受体阻滞剂，是首个获批用于成人偏头痛预防性治疗的单克隆抗体（28, 29）。在两项II期试验中，erenumab在慢性偏头痛患者中显示出有效性和耐受性，扩展研究也证实了这一点（30-33）。III期STRIVE、ARISE和LIBERTY研究显示出相似的疗效和不良事件（34-37）。Erenumab在一项IV期比较研究中，与托吡酯相比，在疗效和耐受性方面也显示出有利结果（38）。不良事件包括便秘、注射部位反应、肌肉痉挛和瘙痒，真实世界研究（RWS）中也报告了这些（35, 39-44）。正在进行的erenumab研究正在调查该药物在儿童发作性和慢性偏头痛患者中的疗效和安全性（NCT03836040, NCT03832998）。此外，一项IV期试验（NCT04592952）正在研究erenumab在高频发作性头痛中的疗效。多项RWS调查了erenumab的安全性和有效性，几乎所有研究都显示每月偏头痛天数（MMD）减少，生活质量提高（40, 42, 45-48）。一项关于erenumab对缺勤、医疗资源使用和合并症影响的大型RWS已完成，但结果尚未发表（NCT05375097）。
Fremanezumab是第二个获批的单克隆抗体，可提供每月225 mg或每季度675 mg的剂量（28, 49）。II期和III期HALO研究显示对发作性和慢性偏头痛均有效（50-53）。FOCUS试验也显示出有利结果（54）。正在招募的fremanezumab研究包括改善睡眠（NCT04693533）以及两项针对儿童患者发作性和慢性偏头痛预防性治疗的研究（NCT04530110, NCT04464707）。Fremanezumab的RWS已证明其疗效和耐受性，与偏头痛类型或先前是否接触过不同的CGRP单克隆抗体无关（55-57）。RWS还显示其疗效优于随机对照试验（RCT），治疗中出现的不良事件罕见，且大多为轻度，如疼痛、皮疹或瘙痒、流感样症状和脱发（56, 58, 59）。此外，还观察到抗抑郁药和抗焦虑药使用显著减少（60）。PEARL研究目前正在招募以调查fremanezumab的有效性（61）。
Galcanezumab于2018年获批（28, 62）。通过皮下注射给药，首月负荷剂量240 mg，随后每月注射120 mg。II期和III期试验EVOLVE-1和EVOLVE-2显示出与REGAIN研究相似的疗效和耐受性（63-66）。两项正在进行的galcanezumab研究正在调查其在儿童慢性及发作性偏头痛中的疗效（NCT04616326, NCT03432286）。另一项正在招募的研究是galcanezumab在前庭性偏头痛中的初步研究（NCT04417361）。多项RWS均显示出有利结果，部分结果优于临床试验（67-69）。在一项大型RWS中，近80.0%的患者报告头痛频率和强度下降（70）。另一项研究表明，galcanezumab对慢性偏头痛有效，无论是否存在药物过度使用，且疗效不佳与伴随的抑郁和每日头痛相关（68）。
Eptinezumab是首个获批用于静脉注射的单克隆抗体（71, 72）。II期和III期PROMISE-1和PROMISE-2试验显示出疗效和耐受性（73-76）。PREVAIL和DELIVER研究的长期结果也证实了eptinezumab的安全性（76, 77）。正在进行的研究包括在MOH中的疗效（NCT05452239），以及针对儿童和青少年发作性和慢性偏头痛的研究（NCT04965675, NCT05164172），还有一项成人预防性治疗研究（NCT04921384）。然而，目前尚无RWS可用。所有单克隆抗体和吉泮类药物列于表1，其研究总结于表2。
（表1：单克隆抗体和吉泮类药物）
（表2：CGRP靶向治疗的临床研究）
3.2 吉泮类药物
吉泮类药物是一类选择性靶向CGRP受体的小分子CGRP拮抗剂。BIBN4096BS是首个在动物研究中研究的吉泮类药物，随后在126名患者中进行了I期临床研究，发现静脉注射对急性发作有效（78, 79）。Olcegepant是首个在偏头痛急性治疗中研究的吉泮类药物，显示在2小时内达到无痛状态优于安慰剂（80）。然而，由于严重的感觉异常副作用和低生物利用度，该药不再被研究。Telcagepant是首个口服CGRP受体拮抗剂，在RCT中显示出与曲普坦类药物相当的效果（81, 82）。然而，2014年，由于转氨酶水平升高，telcagepant在预防性治疗中的使用被叫停（83）。
Ubrogepant于2019年获得FDA批准，2022年获得EMA批准（84, 85）。推荐剂量为50 mg或100 mg，初始剂量后至少2小时可根据需要服用额外剂量，每日最大剂量为200 mg。III期ACHIEVE-1研究显示显著结果，能更好地缓解偏头痛的困扰症状。尽管在6名患者中检测到转氨酶水平升高，但肝脏安全委员会得出结论，该发现与ubrogepant的不良反应无关（86）。ACHIEVE-2研究也显示出类似结果（87）。最常见的不良反应是恶心和头晕（88）。在另一项针对主要心血管危险因素患者的事后分析中，安全性结果显示未出现治疗相关或心脏不良事件（89）。肝肾功能不全需要调整剂量，每日最大剂量为100 mg，终末期肾衰竭为禁忌症。一项为期52周的扩展试验，比较了1230名患者中50 mg和100 mg ubrogepant的安全性和耐受性，结果与之前的研究相同。报告了上呼吸道感染和恶心。20名患者报告了转氨酶升高（90）。一项比较almotriptan和ubrogepant的研究（NCT05214001）仍在招募中，另一项研究正在进行以调查ubrogepant在青少年和儿童中的疗效（NCT05125302）。此外，ubrogepant与atogepant的联合治疗仍在研究中（NCT05653986）。一些考虑ubrogepant和atogepant的联合研究已完成，但数据尚未公布（NCT05264129, NCT05653986）。一项小型RWS发现，关于ubrogepant的疗效与RCT结果相似，但不良事件发生率更高（91）。
Rimegepant是另一种CGRP受体拮抗剂，于2020年获得FDA批准，2022年获得EMA批准，用于偏头痛的急性和预防性治疗（72, 92）。每日最大剂量为 75 mg，应避免用于严重肾或肝功能衰竭患者（93）。两项 III 期试验显示，在急性偏头痛治疗中具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良反应是恶心和尿路感染，无严重不良反应（94, 95）。事后分析也证实了这些结果，同时患者生活质量得到改善（96）。长期安全性研究显示，75 mg rimegepant 用于急性偏头痛治疗安全且耐受性良好（97）。一项 IV 期研究（NCT05211154）正在进行中。另一项正在进行的 III 期研究正在调查 rimegepant 在青少年和儿童急性偏头痛治疗中的长期安全性（NCT04743141）。一项 II/III 期研究比较了隔日服用 75 mg rimegepant 在偏头痛预防性治疗中的安全性和耐受性，结果显示良好，随后 FDA 和 EMA 均批准其用于预防性治疗（92, 98, 99）。Rimegepant 的进一步研究仍在继续，包括其在成人偏头痛急性和预防性治疗中的疗效和耐受性（NCT05509400, NCT05518123）以及 RWS（NCT05709106）。在一项比较 galcanezumab 和 rimegepant 的研究中，galcanezumab 并未显示出优于 rimegepant 的效果；然而，两种干预措施均显示出作为预防性治疗的疗效（100）。另一项正在进行的 III 期 RCT 正在评估青少年和儿童预防性偏头痛治疗的安全性和耐受性（NCT05156398）。迄今为止，尚未发表关于 rimegepant 疗效和安全性的 RWS。
Zavegepant 前身为 vazegepant，是首个经鼻内给药的 CGRP 受体拮抗剂，于 2023 年获得 FDA 批准用于急性偏头痛治疗（101）。一项已完成的 II/III 期研究中，10 mg 和 20 mg 的 zavegepant 在两个终点均比安慰剂更有效。最常见的不良反应是味觉障碍、恶心和鼻部不适，未检测到肝毒性（102）。另一项 III 期试验显示，在无痛和最困扰症状缓解方面取得了有利结果（103）。一项 II/III 期开放标签试验（NCT04408794）显示了 zavegepant 的长期安全性和耐受性（104）。另一项 II/III 期研究目前正在招募，旨在调查 zavegepant 在偏头痛预防性治疗中的疗效和安全性（NCT04804033）。
Atogepant 是一种 FDA 批准的口服 CGRP 受体拮抗剂，用于发作性偏头痛的预防性治疗，剂量有 10 mg、30 mg 或 60 mg（105）。轻中度肾或肝功能损害无需调整剂量，而严重肝病为禁忌症。在严重肾功能损害或同时使用 CYP3A4 抑制剂的情况下，每日最大剂量限制为 10 mg。首个 II/III 期试验显示，在 MMD 平均减少方面取得了有利结果（106）。恶心、便秘和疲劳是最常见的不良事件，未观察到肝毒性。III 期 ADVANCE 研究显示 MMD 具有统计学显著减少（107）。一项 III 期开放 RCT 显示 atogepant 组出现便秘（108）。ADVANCE 试验超过 40 周的扩展结果显示，每日 60 mg atogepant 安全且耐受性良好（109）。一项观察性日记研究评估了 ubrogepant 联合 atogepant 用于预防性治疗时在急性偏头痛治疗中的真实世界有效性，计划于 2024 年 4 月完成（NCT05653986）。另一项评估 ubrogepant 和 atogepant 片剂联合治疗成人偏头痛患者疾病活动度变化的研究正在进行中，计划于 2024 年 4 月完成（COURAGE II; NCT05653986）。目前尚无 atogepant 的 RWS 可用。
4 当前指南
偏头痛治疗由多个国际学会指导，包括国际头痛学会（IHS）、美国头痛学会（AHS）、欧洲头痛联合会（EHF）以及国家健康与临床优化研究所（NICE）。基于 CGRP 的新型药物的开发导致偏头痛治疗观点发生重大变化，这些学会发布了共识声明和新的治疗指南（21, 110-112）。此外，土耳其共和国卫生部卫生服务总局于 2020 年发布了偏头痛治疗指南，并计划进行修订（113）。
不同组织的急性偏头痛治疗指南各不相同（表 3）。EHF 推荐阶梯式治疗方法，而 AHS 主要推荐分层治疗方法（21, 114）。英国头痛研究协会（BASH）和土耳其推荐根据发作严重程度采用分层治疗或阶梯式治疗方法（111, 113）。即使在没有恶心和呕吐的情况下，NICE 和 BASH 也推荐使用止吐药。虽然 EHF 和 NICE 不建议口服麦角生物碱，但 AHS 和土耳其指南将麦角衍生物作为难治性病例的个体化决策纳入急性偏头痛治疗。NICE 建议从最便宜的曲普坦类药物开始治疗，所有指南均提供一种替代曲普坦，如果首选无效。NICE 和 AHS 还将神经调节装置纳入特定病例，这些装置显示出良好的耐受性和安全性（112, 115, 116）。BASH、NICE 和土耳其指南是在地坦类药物和吉泮类药物开发之前制定的，因此尚未纳入指南。目前正在准备将这些药物纳入指南。
（表 3：指南中的急性治疗推荐）
偏头痛的预防性治疗指南在不同医学学会之间也有所不同，类似于急性治疗指南（表 4）（21, 111, 112, 117）。最新指南尚未纳入 eptinezumab 和 rimegepant 用于预防性治疗，尽管 rimegepant 已被 FDA 和 EMA 批准用于偏头痛预防。NICE 建议对每月偏头痛天数≥4 天且对三种预防性药物治疗反应不足的患者使用单克隆抗体。如果 12 周后发作性偏头痛频率未减少 50% 或慢性偏头痛未减少 30%，则建议停止治疗。NICE 推荐在特定病例中使用经颅磁刺激（118）。AHS 也建议对每月偏头痛天数≥4 天的患者使用单克隆抗体。在传统药物充分治疗 8 周或以上无效的情况下，如果偏头痛残疾评估（MIDAS）评分 > 11，头痛影响测试（HIT）-6 > 50（发作性和慢性偏头痛），或慢性偏头痛患者无法耐受或对至少两次季度注射（6 个月）的 onabotulinumtoxinA 反应不足，则提供该治疗。尽管 frovatriptan 未被批准作为预防性治疗，但因其作用持续时间长，已被纳入 AHS 指南作为预防性药物选择。EHF 更新了关于使用靶向 CGRP 通路的单克隆抗体进行偏头痛预防的推荐，认为其在长期内也是有效和安全的。EHF 专家小组为 CGRP 单克隆抗体在偏头痛预防性治疗中的使用提供了最详细的指南。土耳其正在进行新指南的调研和准备工作。
（表 4：指南中的预防性治疗推荐）
5 实现最佳偏头痛治疗的障碍与克服建议
5.1 准确诊断与适当治疗
基于人群的研究，如 CaMEO 和 OVERCOME 研究，已表明大多数偏头痛患者缺乏准确诊断和适当治疗（119, 120）。在土耳其进行的一项研究报告称，22.8% 的确诊偏头痛患者之前曾被诊断为紧张型头痛，而 37.1% 的紧张型头痛患者之前曾被诊断为鼻窦炎（121）。在我国的另一项研究中，40.9% 的偏头痛患者表示他们之前曾被诊断为紧张型头痛。造成这种差异的可能原因包括：在既往医生评估中症状不符合确诊偏头痛诊断标准、偏头痛的可变性，或偏头痛与紧张型头痛之间的交替（122）。在土耳其，头痛治疗通过政府医院、大学医院（对社会保障覆盖的个人免费）以及私立医院提供。与其他一些国家不同，土耳其的患者可以直接咨询神经科医生处理头痛主诉，尽管在社会保障系统内就诊时间通常非常短暂。由于患者量大，神经科会诊时间缩短，许多偏头痛患者的初步诊断和管理被认为是不完整的。MIRA-Neurology 研究组指出，头痛主诉占土耳其所有神经科门诊就诊的至少 1/3，而就诊于神经科诊所的患者中有 2/3 患有头痛（123）。这表明，我们社会对偏头痛的认识可能随着时间的推移而提高，导致患者更倾向于咨询神经科医生。这种趋势非常有益，因为它促进了偏头痛患者早期开始适当治疗，可能降低慢性化率。检查“My Migraine Voice”健康调查的全球数据发现，患者最初寻求的医疗保健提供者通常是全科医生（53%）（124）。这与土耳其观察到的趋势形成对比，可能是由于鼓励患者从初级卫生服务机构寻求护理，这与其他国家的医疗政策不同。在劳动力损失方面，土耳其报告偏头痛影响其职业生活的患者比例显著高于全球数据（125）。虽然土耳其的偏头痛负担与其他国家相似，但与其他国家相比，急诊就诊次数异常高，给社会保障系统提供的“免费”医疗保健系统带来了巨大的财务和运营压力。为减轻这一负担，有必要为初级保健医生制定专门指南，从而使偏头痛患者的诊断和治疗不仅由神经科医生启动。此外，这些指南可以概述确定患者何时应转诊至专科中心的算法。土耳其现有的涵盖所有最新治疗的神经科医生指南和算法应进行修订和更新。定期和标准化的有效培训对于让神经科医生充分了解偏头痛的诊断和治疗并保持最新至关重要。此外，有必要加强社交媒体上提供给医生的科学内容，确保其增加并保持最新。强烈建议医院在尚未设立的情况下，设立由专科医生组成的头痛门诊。这有助于防止不准确或不完整的诊断，并确保最佳患者护理。
5.2 更安全的急性治疗
土耳其的研究显示，只有 43.1% 的患者在医生指导下用药，只有 2.9% 的患者在急性发作期间使用偏头痛特异性药物（121）。在一些国家，类似于土耳其，偏头痛特异性治疗受到处方限制，导致曲普坦类药物获取不足和治疗不当。这导致患者转向其他非处方（OTC）镇痛药，导致 OTC 相关的 MOH（125, 126）。尽管麦角生物碱在欧洲和美国不使用，但在土耳其仍被用于特定病例的中重度发作。尽管如此，土耳其的患者往往倾向于使用“廉价”药物，无论发作严重程度如何。此外，许多曲普坦类药物的商业供应受限，大大降低了急性发作治疗的有效性。相反，与许多国家不同，可用的曲普坦类药物无需处方即可购买，这最终可能导致 MOH。尽管 erenumab 和 galcanezumab 已在土耳其获得许可，但由于缺乏保险覆盖，患者获取这些药物仍然困难，这为有需要的患者获得药物造成了重大障碍。应努力在我国提高所有急性治疗药物的可及性。不仅有效治疗偏头痛的急性发作，而且治疗伴随症状，对患者的生活质量至关重要。受畏光困扰的患者无法驾驶，并可能因恶心而陷入痛苦境地。为避免这种情况，需要能够快速有效终止偏头痛发作的治疗方法。急性发作治疗中使用的药物不应具有可能影响患者日常生活的副作用潜力。
5.3 改进的预防性治疗
研究表明，尽管超过 40% 的发作性偏头痛患者可能受益于预防性药物，但只有 10% 的患者接受了预防性治疗（127）。同样，据报道，在土耳其，只有 4.9% 的患者接受了预防性治疗，尽管超过一半的偏头痛患者每月发作次数在 4 次或以上（121）。在符合条件的患者中及时启动预防性治疗也将有助于减轻因过度用药导致的 MOH。需要快速有效、无潜在副作用且无需洗脱期的预防性治疗。
5.4 理解潜在机制
CGRP 拮抗剂是目前唯一的偏头痛特异性化合物，目前似乎在所有可用治疗中地位最低。这主要归因于其高昂的成本和缺乏报销政策，这严重限制了许多人的可及性。此外，大多数分子的长期效果未知，推测使用可注射分子长期抑制 CGRP 可能对心血管健康、骨密度和免疫功能产生负面影响（128）。尽管 erenumab 和 galcanezumab 已在土耳其获批使用，但由于社会保障机构和私人保险公司未完全覆盖这些药物，患者仍然难以获得这些药物。这些障碍表明，土耳其需要更简化、更实惠的偏头痛治疗选择。技术进步使得对现有治疗背后的机制有了更清晰的理解，而正在进行偏头痛病理生理学的研究有可能为开发更有针对性和特异性的偏头痛治疗做出重大贡献。
5.5 个性化治疗方法
根据患者个体特征制定治疗方案仍然是一个挑战。应密切评估每种治疗方式，特别是对慢性偏头痛患者。在此背景下，停止偏头痛预防性治疗也是一个重要的考虑因素。必须个体化评估治疗反应、遇到的任何不良反应以及预防性治疗在控制偏头痛症状方面的总体疗效，同时考虑患者的具体需求（129）。
5.5.1 遗传易感性
许多遗传和环境因素参与偏头痛的病因学。已有研究指出，遗传因素对偏头痛病因学的贡献在 34% 到 57% 之间。然而，由于其固有的异质性，遗传背景尚未得到很好的定义。研究表明，5-HTR2C rs3813929 和 TNF-a-308G/A 多态性可能是土耳其人群偏头痛的遗传风险因素（130, 131）。疼痛感知和反应机制在个体之间也存在差异，在 HEAD-MENAA 研究中，中东和土耳其就诊于神经科诊所的患者终身疼痛持续时间显著长于其他地区（132）。通过精准医学的进步，医疗保健提供者旨在制定治疗方案，为每位患者优化疗效，同时最小化副作用。这种方法不仅限于关注症状缓解，还包括患者生活的更广泛方面，包括其情绪健康和日常功能，旨在改善生活质量。
5.5.2 处理合并症
偏头痛常与其他疾病共存，如情绪障碍、睡眠障碍和心血管事件（133）。除了针对睡眠障碍和压力的医学干预外，可以引导患者接受认知行为治疗。整合处理这些合并症的全面护理是一个关键的未满足需求。管理和治疗潜在的合并症在减少偏头痛发作和提高治疗疗效方面起着重要作用。
5.5.3 多学科和整体方法
涉及不仅处理急性症状，还考虑患者身体、情绪和社交健康的更广泛方面。整体护理包括生活方式改变、压力管理、饮食考虑以及其他非药物干预，与传统的医学治疗相结合。由于偏头痛是一种以多方面和复杂病理生理学为特征的疾病，其治疗不应仅限于神经科医生。相反，考虑到潜在的心理社会状况，需要涉及其他医生的多学科评估。来自非医学专业人士（如营养师、心理学家和生活教练）的支持对于提供全面护理非常有价值（134）。除了患者对偏头痛治疗的依从性外，通过生活方式改变，包括处理睡眠问题、管理屏幕暴露、练习压力管理、定期锻炼和调整饮食，患者的治疗反应也可能得到改善。
5.6 患者教育与可及性
社会决定因素、地理和地缘经济差异、经济负担、文化误解、资源有限和负担过重的医疗保健服务，以及污名化，是考虑局部和全球范围内偏头痛治疗难以获得的主要因素（135, 136）。在经济上，收入和医疗保健覆盖的差异显著影响个人获得头痛治疗的能力。尽管土耳其提供免费公共医疗保健系统和诊断检查，但由于大量患者涌入，可能会导致漫长的等待时间。头痛诊断、治疗和管理方面的差异尤其明显，特别是在缺乏足够医疗资源的农村地区。此外，某些药物（包括 CGRP 单克隆抗体和专科治疗）缺乏保险覆盖，为低收入患者寻求适当治疗设置了障碍。因此，患者教育和意识也是偏头痛管理的重要组成部分。在一项研究中，将患者教育纳入常规偏头痛医学治疗，导致平均每月头痛天数减少，功能障碍性头痛天数减少更多，镇痛药过度使用减少，治疗依从性提高，并且与头痛相关的诊所电话减少（137）。患者尤其应该信任他们的医生，并始终如一地遵守规定的治疗方案。在土耳其，患者经常依赖其社交圈推荐的药物，有些人选择直接去药店而不是咨询医生。他们购买药物并间歇性使用。通过教育赋权患者，使他们能够对自己的健康做出明智的决定，并更有效地参与其治疗计划。建立偏头痛特异性患者协会和支持小组至关重要。卫生当局和协会应通过宣传册、社交媒体和电视公告传播准确信息，以提高认识和支持。
实现最佳偏头痛治疗的障碍以及改善偏头痛治疗管理的建议分别在图 3 和图 4 中呈现。
（图3：实现最佳偏头痛治疗的障碍）
（图4：改善偏头痛治疗管理的建议）
鉴于偏头痛研究和治疗模式的最新进展，有必要就当代医疗保健环境中偏头痛管理的挑战进行全面讨论。个人观点在塑造偏头痛管理的话语中起着关键作用，因为它们提供了对个体经验、偏好和治疗结果的见解。通过促进更具参与性的对话，医疗保健专业人员可以共同探讨偏头痛护理中遇到的多方面挑战，包括药物依从性、治疗疗效以及合并症对整体管理策略的影响。此外此外，解决患者特定的问题并将患者观点纳入治疗决策是偏头痛护理中以患者为中心方法的重要组成部分。通过开放透明的沟通，结合对不断变化的治疗格局的透彻理解，医疗保健提供者可以更有效地应对偏头痛管理的复杂性，最终改善患者的预后和生活质量。
6 结论
偏头痛治疗的障碍包括：偏头痛疗法的特异性不足、缺乏个体化治疗方案、准确诊断和适当治疗最终导致 MOH、因门诊就诊人数过多导致评估时间不足、就医专家有限、部分用于有效急性和预防性治疗的新治疗选择无法获得。研究人员已寻求针对偏头痛特异性疗法的创新策略，例如 CGRP 靶向药物。然而，这些药物的高成本和有限的长期数据给广泛采用带来了挑战。克服上述障碍的其他策略可列举如下：为初级保健医生制定指南和算法，在现有中心建立疾病特异性门诊，向医生分享最新科学内容并帮助他们了解新药物，努力提高所有国家新治疗选择的可及性，对患者进行治疗方案教育，改变生活方式和采用整体方法。此外，卫生当局通过大众媒体创建患者群体和传播信息性消息也可能有用。
声明
作者贡献
AÖ: 撰写 – 审阅与编辑。BB: 撰写 – 审阅与编辑。ŞB: 撰写 – 审阅与编辑。ME: 撰写 – 审阅与编辑。AA: 撰写 – 审阅与编辑。SG: 撰写 – 审阅与编辑。NK: 撰写 – 审阅与编辑。
资金
作者声明本研究从辉瑞公司获得资助，用于支付 Remedium Consulting Group 的费用。辉瑞公司未参与研究设计、数据收集、分析、解释，本文的撰写，或提交发表的决定。Remedium Consulting Group 参与了医学写作支持、项目及作者协调支持以及投稿协助。
致谢
医学写作支持、项目及作者协调支持（包括投稿协助）由 Remedium Consulting Group 的 Ayşe Özlem Yılmaz 和 Ferda Kızıltaş 提供。
利益冲突
AÖ 是 IHS 的董事会成员，现任 GMPS 主席，担任 TEVA、Abbvie、Lilly 和辉瑞制药公司的顾问委员会成员；此外还为 İlko、Abdi İbrahim、Biofarma、Drogsan 制药公司担任讲师，并拥有 Springer 书籍的版税。BB 曾担任 Takeda 和辉瑞制药公司的顾问委员会成员，并曾获得 Lilly 和 Novartis 的演讲酬金。ŞB 曾担任 Novartis、Amgen、辉瑞制药公司的顾问委员会成员，并曾获得 Novartis 的演讲酬金。AA 曾担任辉瑞制药公司的顾问委员会成员。ME 曾担任 Novartis 和辉瑞制药公司的顾问委员会成员，并曾获得 Novartis、Lilly、Abdi İbrahim 制药公司和 Ali Raif 制药公司的演讲酬金。SG 是辉瑞公司的员工。NK 曾担任 Novartis、AbbVie、Amgen、Lilly 和辉瑞制药公司的顾问委员会成员，并曾获得 Novartis 的演讲酬金。
出版商注
本文中的所有主张仅代表作者本人，并不一定代表其所属组织，或出版商、编辑和审稿人的观点。本文中可能评估的任何产品，或其制造商可能提出的任何主张，均未得到出版商的保证或认可。
【全文结束】