骨科生物制剂与细胞疗法转化导论：面向肌肉骨骼领域从业者American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation

骨科生物制剂与细胞疗法转化导论：面向肌肉骨骼领域从业者

作者信息：

Strader, Shannon DO¹; Medlyn, Michael PhD¹; Klein, Monica MD¹; DiGuardo, Margaret MD²; Arthurs, Jennifer APRN³; Shapiro, Shane MD⁴

¹ 输血医学部，实验室医学与病理学系，梅奥诊所，明尼苏达州罗切斯特

² Alexion，阿斯利康罕见病，西班牙巴塞罗那

³ 临床再生医学，梅奥诊所佛罗里达分院，佛罗里达州杰克逊维尔

⁴ 骨科手术系，梅奥诊所佛罗里达分院，佛罗里达州杰克逊维尔

通讯作者：Shannon Strader DO，实验室医学与病理学系，200 1st St SW，罗切斯特，MN 55905。

Shannon Strader为受训人员。

Shannon Strader、Michael Medlyn、Monica Klein、Jennifer Arthurs无利益冲突。Shane Shapiro披露：担任生物协会董事会成员。Margaret DiGuardo披露：受雇于阿斯利康。

期刊信息： American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation，105(4):363-369，2026年4月。DOI: 10.1097/PHM.0000000000002928

摘要：

在肌肉骨骼再生医学领域，骨科生物制剂和细胞疗法正快速发展。关于新治疗方法的热情往往超过其科学证据，这可能导致患者和从业者对哪些治疗有循证依据感到困惑。骨科生物制剂和细胞疗法是再生疗法的一部分，专注于治疗肌肉骨骼疾病。要使骨科生物制剂领域取得进展，肌肉骨骼从业者必须理解将新疗法从发现转化为实践所需的关键要素。本文概述了与骨科生物制剂和细胞疗法转化相关的术语和监管流程，并比较了骨科生物制剂与相关新型细胞疗法的转化路径，旨在消除错误信息，同时促进负责任的进步和医学伦理实践。

通俗语言摘要：

肌肉骨骼疾病的再生医学正在快速发展，尤其是骨科生物制剂和细胞疗法。然而，新的治疗思路往往缺乏坚实的科学支持，导致人们对哪些是循证疗法感到困惑。本文回顾了将这些疗法从发现带到临床使用所涉及的术语和监管流程，旨在阐明骨科生物制剂和细胞疗法的转化过程，在消除错误信息的同时促进负责任和伦理的医学进步。理解这些要素对于肌肉骨骼从业者确保新型疗法安全有效地融入实践至关重要。

正文：

再生医学是一门不断发展的医学专业和转化研究，涉及使用细胞、组织或组织工程产品来替换或再生人体细胞、组织或器官，以恢复或重建正常功能¹。再生医学还可以包括医疗器械、生物材料和实体器官工程。与物理医学与康复以及运动医学特别相关的是，骨科生物制剂和细胞疗法（再生医学的一部分）在针对有未满足临床需求的患者疾病和状况的临床试验中应用日益增多。其中一些已获得美国食品药品监督管理局批准用于商业用途，主要集中在血液肿瘤领域²。尽管取得了这些近期的成功，但在肌肉骨骼领域仍然缺乏FDA批准的疗法。骨科和运动医学领域主要通过使用即时自体细胞疗法、最小操作策略以及已获批准的510K设备（在标签内和标签外使用）来应对不断变化的监管和法律环境，以治疗多种肌肉骨骼疾病。这类治疗通常被称为骨科生物制剂，例如富血小板血浆、骨髓抽吸浓缩物和微碎脂肪组织³。在开展涉及骨科生物制剂或细胞疗法转化的项目时，存在独特的挑战，需要了解这两类治疗药物的监管监督知识。例如，FDA根据联邦法规第21篇（21 CFR 1271）对人体细胞、组织以及细胞或组织产品的监管，是该领域的基础知识，但在医生教育中常常被忽视⁴。

随机临床试验是循证医学的标志，但在再生医学中面临着监管、伦理和财务挑战，因为申办方和研究者试验的新疗法来源于细胞，且成分和生物学功能常常异质。要使新型细胞疗法上市，需要严格的规划、一致的过程开发、标准操作程序和监管监督。成功的人体细胞疗法例子包括骨髓移植和嵌合抗原受体免疫疗法。例如，BMT从20世纪60年代到80年代经过几十年的发展，从早期临床前模型到人体临床成功；现在BMT已成为某些恶性肿瘤的标准治疗⁵。CAR-T疗法则采用了更常规的药物开发路径，经过传统的人体临床试验阶段，最终于2017年获得FDA批准⁶。这两项成功为未来的细胞和再生疗法提供了蓝图。然而，在肌肉骨骼领域，获批的细胞疗法产品有限：自体软骨细胞植入最初于1997年在美国获批，而Cartistem（一种同种异体脐带血来源的间充质干细胞产品）于2012年在韩国获批⁷,⁸。目前在临床实践中使用的骨科生物制剂没有此类批准，可以说进展的最大障碍之一是对获得监管批准所需的临床试验监管要求以及生产过程缺乏了解。

本文旨在为有兴趣将新型细胞或生物疗法转化为实践的临床医生（特别是肌肉骨骼从业者）提供必要的步骤和术语的入门概述。该路径包括理解构思、监管机构与认证、稳健的发现管道、过程开发、质量控制、用于临床相关医疗实践的生物制造、转化障碍、全球监管监督方法、新兴细胞疗法以及一个案例。设计包含骨科生物制剂和细胞疗法的临床试验本身就很复杂，因为特定的治疗产品决定了试验的结构和要求。因此，每种疗法和研究都需要量身定制的监管方法，FDA通常逐案要求产品特定信息。尽管如此，临床医生——无论是参与涉及骨科生物制剂、细胞疗法产品的试验，还是开发新型产品——都必须清楚理解相关术语（表1）和总体监管框架。下面我们还将描述骨科生物制剂和新型细胞疗法在监管状态和转化途径上的差异。

表1 与骨科生物制剂和细胞疗法转化相关的重要缩写和术语

分叉路径

当前骨科生物制剂与新型细胞疗法在转化过程中涉及的过程和必要监管考虑存在显著差异。

骨科生物制剂

骨科生物制剂由用于治疗肌肉骨骼疾病的生物物质组成。存在多种骨科生物制剂，针对某些适应症具有不同水平的证据⁹。例如，用于治疗膝关节骨性关节炎疼痛的PRP具有坚实证据，而用于膝关节骨性关节炎的BMAC或用于治疗部分厚度肩袖撕裂的MFAT证据正在积累¹⁰⁻¹³。尽管有这些早期应用，但仍需要更多研究来确定骨科生物制剂在满足患者未满足需求方面的有效性。

在研究PRP、BMAC或MFAT时，区分临床试验中申办方和研究者的角色很重要，因为许多骨科生物制剂产品来自行业合作。申办方是对临床研究负责的个人，通常是产品开发者。研究者是开展或领导临床研究的个人。例如，行业合作伙伴可以是申办方，负责制造和开发产品，而临床医生可以是研究者，在申办方发起的临床试验中使用该产品¹⁴。如果临床医生使用由行业或医疗公司为研究创建和制造的产品，则可能不需要经过广泛的监管路径，因为行业公司作为研究的申办方需要遵守某些法规¹⁵。然而，鉴于现有骨科生物制剂均未获批适应症（即所有在医学中都是标签外使用），在获得正式的机构审查委员会批准之前，很可能需要FDA的研究性新药申请批准，如下所述¹⁶。因此，临床医生应了解行业公司在开发骨科生物制剂时必须遵循的过程和标准，以降低产品引起有害副作用的风险，并遵守监管监督，同时改善医患沟通¹⁷。这些法规概述如下。

当骨科生物制剂在临床实践中使用时，使用FDA批准的特定试剂盒和机器进行产品制备，属于“同一次手术例外”，要求将细胞从同一人身上取出并植入，在相同的手术区域内植入HCT/P，且HCT/P保持原始形式且未经操作¹⁸。然而，在某些情况下，PRP或BMAC可能需要像新型细胞疗法一样的监管机构适当监督（如下所述）。重要的是，用于骨科生物制剂的器械通常是510(k)批准的器械。安全性和有效性未经过评估以获得FDA许可，这意味着510(k)并不表示FDA批准。尽管PRP和BMAC机器通常作为510(k)器械通过FDA许可，但如果用于生物注射的器械位于注射室之外，则可能被认为是需要额外监督的制造产品（如下所述）¹⁸,¹⁹。在提供注射之前，务必联系所在机构的质量部门或细胞疗法专家以确定监管合规性。涉及现有骨科生物制剂（通常用于“同一次手术例外”）的研究可能需要额外的监管要求和IND批准才能进行，因为这些目前是未经批准的治疗。其他先前被描述为骨科生物制剂的细胞产品，如脐带血、华通氏胶或羊膜组织，不符合同一次手术例外条件，在转化时需要经过下面所述的上市前批准路径²⁰。

细胞疗法

当转化新型细胞疗法或生物制剂（例如来自脐带血库的细胞、羊膜组织或需要制造的间充质基质细胞）时，研究团队需要提交IRB和IND申请，遵守FDA公共卫生服务法案第361条——21 CFR 1271或PHS法案第351条——生物制品许可申请/上市前批准，遵循良好生产规范，建立质量设计控制，并最终走向生物制品许可申请²¹。监管流程包括针对再生医学产品的不同加速审评指定，如再生医学先进疗法、快速通道、突破性疗法、优先审评、加速批准和孤儿药指定²²。下文描述了转化新型细胞疗法时必须考虑的项目（图1）。

图1： 涉及细胞疗法的临床试验设计描述。

构思

对于肌肉骨骼领域的医生来说，需要开发新型疗法，特别是在老龄化和残疾人口增加，且有效药物或治疗方法不易获得的情况下。新型疗法可包括但不限于细胞外囊泡、诱导多能干细胞疗法、基因疗法、组织工程或现有骨科生物制剂的变体，这些可能根据产品表型被归类为细胞疗法²³。此外，即使是现有骨科生物疗法的临床试验也可能需要IND，因为目标仍然是对未批准产品的安全性和有效性进行科学验证。尽管由于制造疗法的巨大成本，行业和私人投资往往是开发疗法所必需的，但大多数发现首先发生在学术和临床中心，最终导致疗法的创建。无论是生物技术公司、制药公司还是学术机构，都必须从明确的目标结果和清晰的成功衡量标准开始。然而，由于治疗制造的高成本，学术中心通常采取两种进一步发展路径之一——要么通过收购出售疗法，要么成立新公司推进。相比之下，制药公司通常不会从零开始投入资源开发全新疗法；相反，它经常收购已在学术机构或生物技术公司经过早期开发的 promising 产品。在开展临床试验或提供再生医学产品时，了解该过程所在设施的认证能力非常重要。

监管机构

在试验中使用新型细胞疗法或生物制剂之前，以下FDA监管考虑对于在治疗患者之前将产品推向市场所需的批准过程至关重要。

FDA

食品、药品和化妆品法案和公共卫生服务法案通过生物制品评估与研究中心（FDA的一部分）对细胞疗法进行监管。再生产品必须遵守21 CFR Part 1271、parts 1270和1271.124。生物制品或细胞疗法可能受以下两个部分监管：PHS法案第361条——21 CFR 1271或PHS法案第351条——BLA/PMA²⁴,²⁵。第361条适用于旨在用于同源使用的最小操作产品，即产品功能与其预期用途相同。例如，用于BMT的造血祖干细胞。第351条适用于操作产品，如基因修饰产品或将产品与药物、器械或生物制品结合。这些是高风险产品，比第361条下的产品需要更多的设计控制和监管监督。用于肌肉骨骼目的的产品属于哪个部分可能存在不确定性；许多现有骨科生物制剂属于第361条，作为最小操作产品。通过510(k)医疗器械路径和同一次手术例外可以免除第351条或第361条，这允许FDA批准医疗器械¹⁸,¹⁹,²¹。需要澄清的是，FDA许可不等同于FDA批准。PRP和BMAC制备机器受510(k)路径监管，该路径独立于第351条和第361条路径¹⁹,²⁶。

除FDA外，还有其他认证机构对特定产品提供额外监督，如细胞疗法认证基金会、国际细胞与基因治疗学会联合认证委员会以及欧洲血液与骨髓移植学会。

发现

大多数医生在开发项目时知道需要IRB注册，其主要目的是保护人类受试者、确保伦理监督并审查涉及人类受试者的研究方法。然而，医生通常不知道在使用细胞疗法之前需要提交IND申请的过程。

IND

与生物制品相关的IND通常在CBER下运作。研究者需要向FDA提交IND申请，以指导涉及未批准药物或治疗的项目。项目的申办方是对研究负责的人；可以是行业公司或开展项目的研究者。IND可以用于紧急使用，允许在紧急情况下使用实验药物，或者如果患者不符合现有研究方案的标准。有两种IND类型：商业和研究。商业IND适用于申办方计划将产品推向市场的情况。研究IND适用于申办方不打算商业化产品但将产品用于研究的情况。尽管对于低风险骨科生物制剂有一些例外，IND申请通常包含动物药理学和毒理学研究信息、制造信息、临床方案和研究者信息。建议同时提交IRB和IND¹⁶。在提交IND之前，申办方和FDA代表通常进行虚拟的IND前咨询。FDA网站上提供了关于设置IND前咨询的指导文件和指南。

IND申请必须包括目录、总体研究概述、研究者手册、临床方案、完整的FDA 1572表格、IRB数据、化学、制造和控制信息、药理学和毒理学数据、先前人类经验记录以及出版物²¹。

**BBLA

生物制品许可申请（BLA）是FDA对于生物制品跨州分销所要求的，通过CBER根据第351条针对较高风险的先进制造或操作产品提交。这是为了验证产品的安全性、纯度和效力。这需要通过IND申请下的临床前研究和临床试验所产生的数据来完成²⁷。

过程开发与质量控制

过程开发和质量控制可以说是为商业或研究用途开发或创造产品过程中最重要的部分。该领域常见的几个术语是GMP、良好组织规范（GTP）和标准操作程序（SOP）。所有这些过程的主要目标是以标准化、质量可控的方式持续生产产品。

cGMP

现行良好生产规范（cGMP）是FDA对标准程序和生产控制的法规。法律要求I期临床试验必须符合cGMP质量标准¹⁵。cGMP常用于描述设施及其在质量可控区域内使用一次性设备和封闭系统进行产品开发的能力²⁸。

cGTP

现行良好组织规范（cGTP）描述产品必须按照采集、供者筛查、处理、标识和包装的要求运行，以防止传染病传播和扩散²⁹。

SOPs

标准操作程序（SOP）是对所有参与产品创建的技术人员和任何专业人员在质量控制下进行所有测试的书面描述和说明。过程中任何计划内或计划外的SOP偏差都必须记录并提交给FDA和其他认证机构³⁰。

制造

在制造产品时，应考虑设计控制、无菌性和验证。制造还存在两个主要区别。临床级制造涉及使用适用于临床试验的适应性工艺生产较小批次。相比之下，市场级制造以更大规模运行，采用标准化配方和剂量，生产一致批次以满足商业需求，同时遵守严格的GMP标准以确保质量和一致性。

设计控制

质量控制和标准化对于成功开发可转化为临床的试验或产品至关重要。细胞产品的制备、追踪、储存、运输和交付都是制造过程中的主要组成部分。所有进出的物料必须可追溯，所有批号必须记录。临床护理的文件记录对于制造过程同样重要²¹。文件记录、标识、包装和追踪对于遵守GMP法规和正确分销产品至关重要。这对于创建产品的设施以及接收产品的设施都至关重要。标识通常与国际输血协会128标准兼容，该标准是全球采用的标识系统²¹。

无菌性

无菌处理至关重要，其主要目标是通过维持环境控制来降低微生物污染风险。必须对每个产品进行包括细菌和真菌检测的无菌性测试。所使用的测试必须在过程开发中的适当时间进行，并遵循美国药典²¹。

验证

鉴别（产品确认）、效力（产品产生特定效果的能力）、纯度（热原性或非预期细胞群的检测）、活力（定义剂量的细胞计数，FDA建议至少70%的活细胞）和稳定性（产品在制造和储存过程中应保持完整）都是确认产品可用于患者的验证测试²¹。

转化障碍

所有这些步骤的限制因素通常涉及技术支持、人员配置、资金资源、认证能力、设施容量、质量控制、成本、不断变化的监管监督以及资源分配。对于患者群体看似简单的研究，需要在每个过程点注意细节和组织。然而，如果采取适当的步骤产生高质量的结果，将导致某些生物制品或细胞疗法获得FDA批准，并改善肌肉骨骼疾病患者的可及性。

除了制造、质量和监管挑战外，伦理问题和错误信息也在该领域扮演重要角色。定义什么构成骨科生物制剂或细胞疗法可能具有争议，尤其是在肌肉骨骼医学中。Kingery等人分析了896家提供干细胞治疗肌肉骨骼疾病的诊所网站，发现近96%包含至少一个误导性或虚假陈述。他们还报告说，这些诊所中不到5%准确描述了其干细胞干预措施用于肌肉骨骼疾病，大多数在疗效、作用机制或与非细胞替代方案相比的风险方面提出了毫无根据的主张³¹。由于提供这些未经验证疗法的大多数是医生，这些发现表明许多人可能缺乏对骨科生物制剂当前科学证据的全面理解，以及如何将其应用于循证实践。在美国，错误信息仍然广泛存在，对循证研究和疗法的资金和支持产生负面影响。随着细胞产品越来越先进，额外的伦理问题出现——特别是关于基因编辑，以及开发特定疗法相关的财务和资源需求。

全球监管监督方法

每个国家的监管框架与美国既有相似之处，也有不同之处。通常，这些差异源于重点是仅放在安全性上，还是同时放在安全性和有效性上。大多数国家根据每种产品呈现的具体风险来评估细胞产品²¹。

在澳大利亚，治疗用品管理局通过分层的、基于风险的系统监管药品、医疗器械、血液产品以及细胞和组织疗法。监管监督的水平取决于产品的风险特征，大多数细胞疗法被归类为生物制品²¹。

在加拿大，加拿大卫生部监管食品、天然保健品、药品、生物制品、医疗器械和其他健康相关产品。用于非同源用途的细胞疗法产品受到更严格的监管，并可能被归类为医疗器械或临床试验中的研究产品²¹。

类似地，欧盟采用分层的、基于风险的方法。高风险细胞疗法由欧洲药品管理局作为先进治疗医药产品进行监管，必须在获得商业分销批准前证明其质量、安全性和有效性。传染病检测仍然是这些法规的核心要求²¹。

在许多亚洲国家，主要的监管重点在于安全性而非有效性。风险较高的产品通常需要根据分层监管结构进行额外监督。与美国一样，每个国家将细胞产品推向市场的监管体系和路径都在不断演变²¹。

新兴细胞疗法

随着基因编辑细胞技术的进步、CRISPR的引入、可扩展制造方法以及人工智能的使用，细胞疗法的复杂性稳步增加。此外，越来越多的临床试验正在探索新型细胞疗法，包括iPSC和EV（一种来源于细胞的无细胞疗法）。这些先进的制造过程预计将需要新的和专门的监管框架。

关于某些新兴技术是否需要尚未定义的完全新的监管路径，目前正在进行讨论。最近涉及诱导多能干细胞和EV的临床研究突显了它们独特的转化挑战。例如，iPSC固有的多能性带来了致瘤性和不需要的细胞分化等风险。相比之下，EV面临可扩展性和标准化挑战，特别是在分离、表征以及在制造过程中保持结构完整性方面。随着疗法变得越来越有靶向性和复杂性，监管框架将需要相应演变³²。

案例

与生物制品和细胞疗法相关的新兴新型疗法的一个例子是生产用于神经和肌肉骨骼疾病的EV。由于EV制造的新颖性和复杂性，需要通过第351条批准，因为EV用于非同源用途，并且是经过操作、基因工程或同种异体产品。具体来说，EV可以根据生物标志物表达被选择为治疗产品，进行修饰以增加组织特异性靶向或降低免疫原性，或修饰用作药物递送装置。

EV疗法的潜在应用最近发表在首次人体使用脐带来源的MSC-EV减少接受脊髓拴系松解术患者的纤维化和神经退行性变的研究中³³。尽管这项研究在奥地利进行，因此遵循了欧洲药品管理局的指南并获得了欧洲的制造和分销批准，但它作为从构思到人体使用的疗法开发的优秀范例。作者对纯度、效力、稳定性和鉴别性的彻底验证可能对那些希望与FDA开发类似疗法的人特别感兴趣。

如果一位医生科学家在美国进行类似的研究，使用EV治疗脊柱裂患者的脊髓拴系手术，FDA将要求在准备IND前会议和提交IND之前建立全面的发现和临床前数据。最初，需要建立多学科团队和符合cGMP的设施。该团队可能包括神经外科医生、物理医学与康复医生、细胞疗法专家、EV专家、质量保证专业人员、EV制造技术员以及支持性临床和制造人员。

早期明确的最终目标至关重要，因为转化路径和制造资源将取决于预期结果。关键考虑因素包括EV产品是用于临床级还是商业规模生产，是自体还是同种异体使用，用于EV分离的细胞或组织来源，制造过程和所需的验证研究以确保产品纯度和无菌性，最佳剂量的确定，以及给药方法。

在这种情况下，目标将是制造临床级、自体的EV产品，来源于患者脂肪组织的间充质基质细胞，在手术室进行术中给药。这将旨在治疗单个患者，同时证明未来EV给药研究的安全性和可行性。目标不涉及开发专利或商业化产品。

随后，将准备IRB和IND提交（见图1了解IND提交要求）。在提交IND之前，将与FDA进行会议，以确定该研究所需的具体数据和文件，以及该特定研究所需的具体监管路径。一旦获得IRB和IND批准，将获得患者或监护人同意，研究即可开始。

由于该研究侧重于单个患者的安全性和可行性（n=1），进入II期或III期试验以及BLA提交的可能性不大。然而，如果制造过程被证明是新颖或独特的，则可以通过专利寻求知识产权保护。在这种情况下，商业规模生产和BLA提交的计划可以在涉及更大队列的II/III期研究之后进行（见图1了解BLA提交细节）。最终，这样的产品很可能被更大的实体收购，因为大多数医院和学术中心缺乏大规模全球制造的基础设施。

结论

我们提供了将骨科生物制剂或细胞疗法产品从构思到制造转化的基本概述。如果没有基本转化术语和过程的基础知识，大多数想法和临床前研究将是不可转化的。每项涉及骨科生物制剂或细胞疗法的治疗和研究都可能需要定制的转化策略，FDA经常逐案要求产品特定细节，因此临床医生参与转化必须具备一般概念和监管路径的知识基础。虽然成为细胞疗法领域的专业人士需要额外几年的培训才能在该领域发展专业知识，但医生通常没有接受过关于监管过程、监管机构制定的标准、质量控制和制造过程的教育，这可能导致我们在肌肉骨骼专业领域内使再生医学和细胞疗法领域合法化，以及与制造供医生使用的产品的行业参与者合作时遇到困难。最重要的是，患者安全和医患沟通应是推进这个有前景领域的主要目标。

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