新发现揭示HIV-1与阿尔茨海默病相关蛋白片段之间的分子关联
根据《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表的研究成果，西北大学医学院的研究团队发现了一个令人意外的分子关联机制。
研究通讯作者、微生物与免疫学教授Mojgan Naghavi博士指出，该研究揭示了人体自身的神经退行性病变过程如何干扰HIV病毒在脑细胞中的复制。研究发现，HIV-1病毒在巨噬细胞和小胶质细胞（大脑中的病毒储库）中组装和释放新病毒粒子的能力，实际上会受到淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的碎片C99的干扰。这种与阿尔茨海默病进展相关的蛋白碎片，会阻断HIV-1进入多泡体（MVBs）的通路——这正是病毒通常进行组装的细胞器。
"巨噬细胞和小胶质细胞既是HIV-1的储库，又与神经认知障碍相关，" 同时任职于西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的Naghavi博士解释道："在T细胞中，质膜是HIV-1出芽的主要位点，但在巨噬细胞和小胶质细胞这类专业吞噬细胞中，胞内多泡体才是病毒组装和出芽的主要场所。然而，我们对调控这种复制模式的因素及其对病毒复制和发病机制的影响仍知之甚少。"
Naghavi实验室早前的研究发现，C99会干扰HIV-1进入MVBs。作为应对，病毒会促进C99降解——但这一防御机制却意外增加了毒性淀粉样蛋白的产生，这对脑细胞具有损害作用。
"本研究揭示了两种关键宿主分选蛋白——ESCRT蛋白TSG101和空泡分选蛋白VPS4A在APP处理和HIV-1 Gag多聚蛋白加工中的不同作用，" Naghavi博士强调："这导致宿主与病毒争夺相同的细胞机制，但最终驱动着对宿主或病毒的不同结果。"
研究发现，当TSG101减少时，HIV-1复制会受阻——除非APP也同时减少，这表明存在直接的机制竞争。同时，VPS4A亚基既影响病毒颗粒的生成，也影响APP碎片的命运，使情况更加复杂。
"从宿主角度看，通过MVB进行TSG101介导的加工会产生毒性淀粉样蛋白，这对宿主有害；但HIV-1又需要这些因子进行正确组装和出芽，" Naghavi博士解释道："感染促使分选向分泌MVB途径进行，这虽然增加淀粉样蛋白生成，但也创造了C99与病毒对TSG101等因子的竞争。"
这些发现为我们理解病毒复制与神经退行性过程在大脑中的相互作用提供了新视角。
"我们的发现揭示了APP和Gag分选通路如何交叉，并阐明了病毒复制与神经毒性淀粉样蛋白生产在小胶质细胞感染过程中的竞争机制，" Naghavi博士总结道。
目前研究团队正扩展研究范围，探索这些机制在神经元中的表现。"我们正在与Evangelos Kiskinis博士实验室合作，尝试利用干细胞来源的神经元培养系统，研究APP在调节感染和神经毒性方面的作用。"
参考文献： Gu F, Naghavi MH. HIV-1 Gag与淀粉样前体蛋白通过VPS4A和TSG101竞争产生拮抗作用. PNAS. 2025;122(34):e2503988122. doi: 10.1073/pnas.2503988122
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