活体细胞治疗：新一代细胞疗法即将到来
细胞治疗领域充满了创新，但目前开发的大多数新型疗法都属于两大基本类别之一：自体细胞疗法，涉及提取患者的细胞，对其进行修饰，然后将其返回体内；以及同种异体细胞疗法，可从供体细胞中提取，并以"现成"的方式销售给任何患者。
迄今为止，自体疗法在细胞疗法中取得了最大成功，但它们的给药过程复杂且价格昂贵。同种异体疗法承诺更具可扩展性和更简单的基础设施，但尚未产生显著效果，并且在培养供体库方面存在自己的供应链问题。
细胞治疗领域的大部分工作都属于这两类。但并非全部。少数生物技术公司提出了下一代问题：如果我们能够在不先将患者细胞移出体外的情况下对其进行修饰会怎样？这种被称为体内细胞治疗的广泛方法，有潜力提供两全其美的解决方案——具有可扩展性和更低的成本，更不用说更好的安全性，同时保持自体细胞疗法所显示的疗效。
当然，像科学中的大多数事情一样，说起来容易做起来难。但体内CAR-T并非遥不可及的梦想。少数公司正在追求这一目标，并取得了令人鼓舞的早期成果。其中三家公司的领导者——费城的Interius BioTherapeutics、西雅图的Umoja BioPharma和波士顿的Kelonia Therapeutics——与pharmaphorum进行了交谈，透露了他们的工作内容，并分享了他们对体内细胞治疗进入主流后该领域将如何发展的看法。
更快、更好、更便宜、更安全
从事体内细胞治疗的不同公司各有自己的方法，但大致思路相同。这些公司都使用在体外CAR-T疗法中使用的相同慢病毒载体的修改版本。
"我们使用与体外制造细胞相同的基本载体骨架，但我们将它专门设计用于体内使用，"Interius BioTherapeutics的CEO菲尔·约翰逊(Phil Johnson)表示。"这花了我们一段时间。我们花了几年时间重新设计载体，使其能够直接在体内使用。我们进行了一些巧妙的工程设计，使其能够特异性地靶向体内的特定细胞。"
这种被称为"组织特异性"的精确靶向，是体内工作面临的最大挑战，也是这三家公司的主打优势。Kelonia将其载体称为iGPS，以强调其找到指定目标的能力。
这种精确性使载体能够直接在体内修饰T细胞（或某些公司的NK细胞），开始对抗癌症。
"这一切背后的想法真的是让CAR-T对每个人都能获得，"Umoja的COO大卫·丰塔纳(David Fontana)表示。"我们的想法是，使用VivoVec[Umoja专有的病毒载体]，它将在我们位于科罗拉多州的设施中制造，并以非常经济的方式在全球范围内运输和储存。"
约翰逊表示，Interius的座右铭是"更快、更好、更便宜"。
"我们知道这些产品，获批的产品，制造和管理成本高达数十万美元，"他说。"与住院等相关的技术费用很多。我们现在计算出，我们可以为患者制造一剂剂量，成本低于10,000美元。而且可能比这更低，当然，这取决于临床试验的进展。所以，更快更便宜的部分，我认为是不言自明的，但更好的部分是我们正在进行临床试验证明的[并且]这些细胞实际上将成为更好的抗癌战士的机会，当然，仍有待观察，但它是一种理论上的可能性。"
除了可能更便宜和更具可扩展性外，体内细胞治疗还消除了手术前化疗的需要，节省了成本并大大改善了患者体验。
"自体细胞疗法化疗的主要目标是消除体内循环的T细胞，为即将到来的CAR-T细胞腾出实际的稳态空间，"Kelonia Therapeutics的CEO凯文·弗里德曼(Kevin Friedman)告诉pharmaphorum。"另一方面，我们需要那些原本会通过化疗消除的T细胞。我们需要这些T细胞存在，因为这些是我们正在修饰以转化为CAR-T细胞的细胞。"
还有早期证据表明，体内CAR不太可能导致细胞因子释放综合征，这是细胞疗法的一种常见且危险的副作用。
开发平台战略
体内细胞治疗是一种新的细胞治疗递送方式，但实际疗法不需要是新的。理论上，目前为体外细胞疗法开发和部署的完全相同的CAR-T有效载荷，最终可以由这些专有的、工程化的病毒载体递送。
这意味着，在体内领域处于最前沿的这些公司，有可能作为平台战略获得巨大的未来——各种生物技术和大型制药公司都将获得许可，以递送他们已经开发的疗法。
"我很兴奋的是，一旦我们获得信号证明、临床反应证明，就会有更多人带着他们的治疗货物来找我们，使用我们的体内基因递送技术进行递送，这样他们就可以专注于对他们真正有价值的东西[...]，而我们可以确保它安全地递送到体内的细胞中，"弗里德曼表示。
然而，可能性是无限的，远远超出了当前的CAR-T用例。
"我们载体真正酷的地方在于，我们可以靶向人体中几乎任何细胞，"约翰逊表示。"因此，我们可以开始思考我们平台的其他应用，而不仅仅是血液系统恶性肿瘤或自身免疫性疾病。随着我们向前推进并获得概念验证，我们确实有能力彻底改变体内基因治疗。"
早期努力和制药合作伙伴关系
那么，我们距离这个概念验证还有多远？到目前为止，关于这些体内CAR的大多数数据，推动了这种乐观情绪，都来自猴子研究。
但这很快就会改变。Interius最近获得了批准，开始为其B细胞恶性肿瘤治疗进行首次1期试验。弗里德曼表示，Kelonia在很大程度上一直以隐形模式运营，计划明年将其抗BCMA用于治疗多发性骨髓瘤进入临床。Umoja预计将在今年年底前在其大型B细胞淋巴瘤Invicta试验中招募到第一位患者。
随着这些公司接近市场，制药公司开始关注并希望抢占先机——例如艾伯维(AbbVie)，他们正与Umoja合作开发其CD-19 CAR的体内版本。
"我们有很多对体内感兴趣的制药合作伙伴，艾伯维成为我们技术的早期采用者，"丰塔纳分享道。"我们的第一个产品，UB-VV111，是CD-19 CAR，所以目标风险非常小。我们知道CD-19 CAR是整体上功能最强大的CAR之一，现在可能有十几个不同适应症的批准。我们选择这个分子与艾伯维合作。"
与此同时，Kelonia Therapeutics以类似方式与安斯泰来(Astellas)建立了合作伙伴关系。
"我真正喜欢安斯泰来的，除了他们是一群优秀的人、药物开发者并为需要的患者提供真正的缓解外，是他们为我们带来了非常协同的技术，"弗里德曼表示。"他们在通用CAR-T中带来的治疗货物，他们的ACCEL平台与我们的体内基因递送技术非常匹配。当我们思考这种技术组合的潜力以及未来治疗癌症患者的能力时，正是这种技术结合让我特别兴奋。"
细胞治疗将如何演变
所有这些都给细胞治疗领域留下了一个大问题：当行业其他部分以惊人的速度工作，建立自体细胞疗法所需的基础设施时，当这些复杂、昂贵的治疗中心被现成的体内CAR-T超越时，会发生什么？该行业是否正朝着"记录刮擦"时刻和突然转变方向前进？
好吧，简单的答案是现在说还为时过早。在这些技术真正得到验证之前就开始转变，可以说是把CAR-T放在了马的前面。
"人们对同种异体性、第三方衍生细胞疗法、你的NK细胞等事物有很多兴奋和热情，但这些并没有真正实现。我认为，作为一个领域，我们需要学会对这些新方法保持怀疑态度，"弗里德曼表示。"因为事实是，自体细胞疗法仍然是那些患有这些致残疾病患者的临床效益领导者。我希望并渴望最终取代自体细胞疗法，但我们必须对自己诚实，承认我们在该领域仍然处于早期阶段。"
但即使体内证明如承诺的那样好，自体疗法仍将有一席之地。
"我不认为会有'记录刮擦'，"丰塔纳表示。"这些药物太好了，不能立即被否定。"
约翰逊表示同意。
"我不认为有一条明确的界限，你跨过它，一切突然一夜之间改变，"他说。"我认为你会看到更新形式的治疗方法的逐步实施，无论是体内CAR-T、双特异性抗体还是其他模式。这里最大的好消息是，患者将拥有以前不可用的治疗选择。"
尽管如此，在Kelonia、Umoja和Interius等少数领跑者之后，还有许多公司看到了体内的惊人潜力。pharmaphorum采访的三位CEO都表达了在这个阶段对竞争的"水涨船高"态度，但当概念验证出现时，这股上涨的潮水可能会变成海啸。
"当我们开始在这个领域推倒第一块多米诺骨牌，并证明这确实是一种有吸引力的方法时，我认为我们将看到大量新技术和新公司试图在这个领域产生影响，"弗里德曼表示。
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