一种血液中的单一蛋白质在阿尔茨海默病症状出现前数年便开始上升。在一项新研究中，研究人员指出这种上升趋势足够稳定，可发挥类似时钟的功能。
这并非完美时钟，也尚未适用于个人预测。然而，其潜力不容忽视：仅需一次血液检测，就可能帮助估计症状开始的大致时间。
该研究由美国圣路易斯华盛顿大学医学院（WashU Medicine）团队完成，成果发表于《自然医学》杂志。研究团队报告称，其模型预测阿尔茨海默病症状出现时间的中位数绝对误差约为三到四年。
目前美国有超过700万人患有阿尔茨海默病，阿尔茨海默病协会预测2025年该病及相关痴呆症的医疗与长期护理成本将接近4000亿美元。鉴于尚无治愈方法，近期最有效的干预策略可能在于更早发现疾病进程并加速预防性治疗的测试。
“我们的工作表明，使用血液检测来预测阿尔茨海默病症状的开始是可行的，”资深作者、华盛顿大学医学院神经病学系副教授苏珊娜·E·辛德勒博士（Suzanne E. Schindler, MD, PhD）表示，“相比脑部成像扫描或脑脊液检测，血液检测成本显著更低且更易获取。”
作为时间信号处理的生物标志物
该模型聚焦于一种与tau蛋白相关的血液生物标志物：血浆p-tau217。血浆p-tau217水平已能帮助医生诊断存在认知障碍的阿尔茨海默病患者。研究指出，目前这类检测不建议在研究或临床试验之外用于认知功能正常人群。
辛德勒团队瞄准了更难的问题：他们不仅探究谁存在阿尔茨海默病相关病理变化，更试图估计症状可能开始的时间。
为此，他们分析了两项长期研究计划的数据：华盛顿大学医学院Knight阿尔茨海默病研究中心（Knight ADRC）和覆盖美国多地的阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）。数据来源包含603名社区独立生活的老年人。
该研究源于国家卫生研究院生物标志物联盟基金会发起的项目，这是一个包含华盛顿大学医学院的公私合作组织。
从重复血液样本构建“时钟”
研究团队选择血浆%p-tau217作为核心指标，因两个队列中均有充足的纵向数据集。
Knight ADRC队列中，506人提供了纵向血浆%p-tau217测量数据。基线中位年龄为67.7岁，约54.2%为女性，35.8%为APOE ε4携带者，8.5%存在认知障碍（定义为临床痴呆评定量表CDR评分大于0）。首次与末次血浆采集的中位时间跨度为7.1年，61.3%的参与者提供了三次或更多样本。
ADNI队列中，406人贡献了纵向血浆%p-tau217数据。基线中位年龄72.7岁，约49.3%为女性，34.2%为APOE ε4携带者，48.3%存在认知障碍。首次与末次血浆采集的中位时间跨度为5.0年，几乎所有参与者均提供了三次以上样本。
研究采用C2N诊断公司（C2N Diagnostics）的临床诊断血液检测产品PrecivityAD2测量p-tau217。C2N诊断公司是华盛顿大学医学院研究人员大卫·M·霍尔茨曼博士（David M. Holtzman, MD）和兰德尔·J·巴特曼博士（Randall J. Bateman, MD）共同创立的初创企业，两位均为本研究合著者。在ADNI队列中，血浆p-tau217还使用其他公司检测方法测量，包括获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的富士生物 Lumipulse p-tau217/Aβ42检测，以及C2N诊断公司、强生 LucentAD Quanterix、ALZpath Quanterix和富士生物 Lumipulse提供的四种商用p-tau217检测。
研究人员借鉴了脑部成像的既有理论：淀粉样蛋白和tau蛋白的PET扫描显示，阿尔茨海默病病理变化往往随时间以相当稳定的轨迹积累。血液标志物可为类似时间信号提供更经济的获取途径。
“淀粉样蛋白和tau蛋白水平类似于树木年轮，若知道树木的年轮数量，就能推断其树龄，”华盛顿大学医学院神经病学讲师、首席作者凯伦·K·彼得森博士（Kellen K. Petersen, PhD）解释道，“研究发现淀粉样蛋白和tau蛋白也以稳定模式积累，其转为阳性的年龄能强力预测某人何时将出现阿尔茨海默病症状。我们证实血浆p-tau217同样如此，它能同时反映淀粉样蛋白和tau蛋白水平。”
时钟的预测能力与局限
在估算时间前，研究人员首先寻找%p-tau217在人群中变化速率相对一致的区间。他们确定1.06%至10.45%的重叠区间内变化速率方差较低。
此约束至关重要。研究指出，ADNI队列中极低值区域的时间估计不稳定，高值区域数据稀疏，且高端快速上升可能导致时间估计波动。因此，所构建的时钟在该范围外无法稳定应用。
研究将血浆%p-tau217“阳性”定义为大于4.06%，此阈值与淀粉样蛋白PET Centiloid值20对齐。
随后，团队采用两种方法创建基于时间的模型：速率累积时间积分法（TIRA）和采样迭代局部近似法（SILA）。两种方法均估算自%p-tau217阳性起的年数，且在不同队列中产生高度一致的结果。
最显著的发现与年龄相关：个体成为%p-tau217阳性时的年龄越大，症状出现的时间间隔往往越短。
例如，在Knight ADRC队列中采用TIRA估算，60岁转为血浆%p-tau217阳性的参与者，症状出现的中位时间间隔为20.5年；80岁转为阳性的参与者，中位时间间隔缩短至11.4年。
当团队直接建模症状出现年龄时，该模式再次显现。研究显示，基于估算的%p-tau217阳性年龄预测症状出现年龄的模型，在同一队列内中位数绝对误差为3.0至3.5年；跨队列应用时误差约为3.0至3.7年。
研究人员还使用一致性指数评估风险模型按症状发生可能性排序人群的能力。Knight ADRC队列中，TIRA模型的自举C指数为0.784，SILA模型为0.790；ADNI队列中分别为0.730和0.750。纳入入组时已存在认知障碍人群的附加分析得出不同C指数值，作者指出这些分析旨在解决潜在的幸存者偏差问题。
研究团队共享了模型开发代码，并说明彼得森开发了供研究人员深入探索时钟模型的网络应用程序。
“这些时钟模型可通过识别特定时间段内可能发展出症状的个体，提高临床试验效率，”彼得森表示，“经进一步优化，这些方法有望实现足够精确的症状预测，从而应用于个体临床诊疗。”
研究的明确警示
论文清晰划定了研究用途与个人医疗预测的界限。
首先，该时钟仅在特定生物标志物范围（%p-tau217的1.06%至10.45%）内有效，此处变化保持稳定。极高值可能提示高风险，但模型无法提供稳定的时间估计；极低值表明多年内症状可能性低，但研究指出此端同样无法精确计时。
其次，三到四年的误差幅度限制了个人应用。作者表示，此精度水平仍有助于群体层面研究。
第三，研究警告当前不应将此方法用于个人决策。它指出，因益处不确定且存在潜在风险，认知功能正常人群的阿尔茨海默病生物标志物检测目前仅限研究或临床试验场景，作者明确反对民众使用这些模型确定个人症状出现的预估年龄。
论文还列举了更广泛的局限：参与者主要为非西班牙裔白人，可能影响结果向其他群体的推广性；分析未显式模拟退出或死亡因素，可能引入幸存者偏差；研究也指出老年人共病问题（如脑血管疾病和其他神经退行性疾病）会随年龄增长影响%p-tau217与症状的关联。
作者建议的前进路径严格基于研究结果：将%p-tau217与其他关联阿尔茨海默病认知症状的血液生物标志物结合，以优化预测精度。
研究成果已在线发表于《自然医学》（Nature Medicine）期刊。
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