本文探讨了IIIB-IV期非小细胞肺癌患者维持治疗的现代可能性。维持治疗可以继续使用诱导治疗方案中的一种药物，也可以使用具有不同作用机制和副作用谱的新药物。在标准诱导治疗（4-6个周期的化疗，含铂双药方案）后，如果疾病没有进展，可以进行维持治疗。当疾病达到稳定时，维持治疗尤为有效。维持治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性为止。目前，对于非鳞状细胞肺癌，可以应用培美曲塞或厄洛替尼；对于鳞状细胞肺癌，则可使用多西他赛、吉西他滨、厄洛替尼。如果在诱导治疗中使用了贝伐珠单抗，建议继续使用该药物进行维持治疗，可能与厄洛替尼联合使用（贝伐珠单抗与化疗药物的联合方案作为维持治疗正在研究中）。
关键词
非小细胞肺癌、维持治疗、培美曲塞、厄洛替尼、多西他赛、吉西他滨、贝伐珠单抗
在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，基于含铂双药方案的标准化疗实践使60-80%的患者获得客观疗效或疾病稳定，中位总生存期为8-11个月，至疾病进展时间为4-6个月。
根据2008年之前的欧洲和美国肿瘤协会指南，完成4-6个周期的诱导治疗后，患者应进入观察期。进行更多周期的治疗会增加副作用的发生频率和严重程度，这会显著限制二线治疗的实施。这一结论在一项随机研究中得到了证实，该研究比较了卡铂和紫杉醇进行四个周期化疗与更多周期化疗的效果[1]。临床疗效和总生存期在两组间是相同的。唯一显著的差异仅体现在非血液学毒性上。例如，感觉性多发性神经病在四个周期治疗后发生在19.9%的患者中，而在八个周期后则上升至43%。
因此，研究表明，对于相当一部分患者，仅进行四个周期的诱导治疗就已足够。
在大多数情况下，随后的疾病进展发生较早，在治疗结束后2-3个月内。在此期间，约有一半的患者由于与疾病进展相关的症状而无法进行二线治疗。
这成为制定现代NSCLC一线治疗策略的基础：最少但疗效足够的诱导化疗周期数（基于含铂双药方案，4个周期），如果肿瘤对治疗敏感，则随后进行维持治疗。
维持治疗的主要任务是在良好耐受性的前提下，最大程度延长无进展生存期，这意味着需要选择副作用谱最小且无累积毒性的药物。
维持治疗的选择有多种方法。既可应用化疗药物，也可应用靶向治疗。维持治疗可以继续使用诱导治疗方案中的一种药物，或者使用具有不同作用机制和副作用谱的新药物。
在多项研究中，已探讨了在诱导治疗阶段结束后立即开始的维持治疗对NSCLC患者无进展生存期的影响。
培美曲塞作为维持治疗药物在一项III期双盲随机研究[2]中进行了评估。患者在诱导阶段接受了四个周期的含铂双药方案化疗。在疾病没有进展的情况下，以2:1的比例随机分配至培美曲塞维持治疗组（441例患者）或仅观察组（222例患者）。治疗组的无进展生存期中位数显著高于对照组：4.3个月对比2.6个月（风险比[HR] - 0.50；95%置信区间[CI] - 0.42-0.61；p < 0.0001）。如果患者确诊为鳞状细胞癌，两组的无进展生存期中位数相同——分别为2.4个月和2.5个月（p = 0.896）；对于非鳞状细胞肺癌，接受培美曲塞的患者无进展生存期中位数显著更高：4.4个月对比1.8个月（HR - 0.47；95% CI - 0.37-0.60；p < 0.00001）。治疗组的总生存期中位数也显著更高：13.4个月对比10.6个月（HR - 0.79；95% CI - 0.65-0.95；p = 0.012）。在328例腺癌患者中，总生存期中位数的差异最为显著：16.8个月对比11.5个月（HR - 0.73；95% CI - 0.56-0.96；p = 0.026），以及在诱导阶段后疾病稳定的患者[3]。这些数据表明，对于在诱导化疗后疾病稳定的肺腺癌患者，应用培美曲塞进行维持治疗最为有前景。
从治疗效果和耐受性角度考虑，我们认为吉西他滨在NSCLC维持治疗中具有前景，尽管该药尚未被美国FDA列入推荐。在一项欧洲小型III期随机研究（206例患者）中，在吉西他滨和顺铂诱导化疗阶段后，评估了吉西他滨作为维持治疗的效果（以2:1的比例随机分配至维持治疗组或观察组）。结果显示，吉西他滨维持治疗组的无进展生存期中位数显著延长（3.6个月对比2.0个月；p < 0.001）。总生存期中位数分别达到10.2个月和8.1个月，但遗憾的是，未观察到统计学显著差异（p = 0.172）[4]。
目前已有另一项研究结果，在该研究中，接受四个周期吉西他滨和顺铂诱导治疗的NSCLC患者被随机分为三组：继续使用吉西他滨治疗、厄洛替尼治疗或观察。这三组的无进展生存期中位数分别为3.7个月、2.8个月和2.1个月[5]。接受维持治疗的两组患者与观察组相比，无进展生存期中位数均显著延长。然而，总生存期中位数的差异无统计学意义（分别为12.1个月、11.8个月和10.7个月）[6]。吉西他滨治疗的最佳效果见于肺鳞状细胞癌患者。
一些研究者在进行维持治疗时认为，将诱导阶段使用的药物更换为替代药物（转换）是合理的。根据这一治疗方案，研究了多西他赛作为维持治疗药物的效果[7]。研究纳入了566例接受吉西他滨和卡铂四个周期化疗的NSCLC患者。在疾病没有进展的情况下，患者以1:1的比例随机分配至维持阶段接受多西他赛治疗或观察，随后在疾病进展时给予多西他赛。接受维持治疗患者的总生存期中位数略高——12.3个月对比9.7个月（p = 0.0853），但统计学上不显著。这可能与研究设计有关。多西他赛维持治疗组的无进展生存期中位数显著更高——5.7个月对比2.7个月（p = 0.0001）。
在进行维持治疗时，负面因素不仅包括毒性增加，还包括患者的心理状态——他们失去了无治疗的"光明间隔期"。从这个角度看，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂最为有前景，它们在NSCLC中显示出疗效，且与化疗不同，具有更良好的副作用特征。它们为口服给药，且非常重要的是，与二线化疗药物无交叉耐药性。
目前已有研究结果，其中将厄洛替尼用作维持治疗药物。
在III期注册研究SATURN中，889例在四个周期含铂双药方案治疗后无疾病进展迹象的患者（占研究纳入患者的46%）以1:1的比例随机分配至厄洛替尼维持治疗组或安慰剂组[8]。厄洛替尼组的无进展生存期中位数显著更高：3.1个月对比2.8个月（HR - 0.71；95% CI - 0.62-0.82；p < 0.0001）。总生存期中位数也存在显著差异：12个月对比11个月（HR - 0.81；95% CI - 0.70-0.95；p = 0.0088）。尽管腺癌和细支气管肺泡癌患者显示出厄洛替尼的优势，但该药物在不同组织学类型的肿瘤中均表现出疗效。在根据EGFR状态分析亚组治疗结果时，"野生型"和突变型均观察到显著差异。携带EGFR突变的患者差异更为明显，但这类患者数量较少（厄洛替尼组22例，安慰剂组27例）。总生存期中位数与诱导阶段效果相关：在获得客观疗效的患者中，治疗组为12.5个月，对照组为12.0个月。在疾病稳定的患者中，差异更为显著：11.9个月对比9.6个月（HR - 0.72；95% CI - 0.59-0.89；p = 0.0019）。在获得化疗客观疗效后给予厄洛替尼的必要性值得怀疑。
需要特别指出的是，厄洛替尼高疗效的预测因子包括EGFR高表达（突变型）、形态学特征（腺癌或细支气管肺泡癌）以及临床数据（女性、无吸烟史、亚洲人种、体能状态良好）。治疗期间出现II-III度皮疹也可作为疗效的间接标志。然而，所有这些特征都不是绝对的，其缺失不应成为厄洛替尼使用的禁忌症。
在美国和欧洲，厄洛替尼已被推荐用于NSCLC维持治疗。基于相同适应症，在四个周期诱导化疗（含铂方案）后无疾病进展的患者中，厄洛替尼于2010年8月在俄罗斯注册。
在诱导治疗方案中加入贝伐珠单抗可改善治疗效果[9]。化疗结束后继续使用贝伐珠单抗。这一方法是合理的，因为早期停用该药物可能导致新生血管生成激活和疾病进展。对于这些患者，维持治疗中其他药物的作用尚不明确。目前，已启动多项研究，结果将在未来两年内公布。已有III期ATLAS研究的比较数据[10]。在IIIB-IV期非鳞状细胞肺癌患者中，1160例患者接受了4个周期含贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次）的化疗，随后在无疾病进展的情况下（66% - 768例患者）以1:1的比例给予仅贝伐珠单抗或贝伐珠单抗联合厄洛替尼（150 mg/天）治疗。联合治疗组的无进展生存期中位数略高：4.8个月对比3.7个月，差异具有统计学意义（HR - 0.72；95% CI - 0.59-0.88；p = 0.0012）。联合治疗组的总生存期中位数更高：15.9个月对比13.9个月，但差异无统计学意义（p = 0.27）。
综上所述，目前研究表明，在NSCLC患者中，对有效的诱导化疗周期进行维持药物治疗可以延长疾病无进展时间，可能还延长患者总生存期。
在标准诱导治疗（4-6个周期化疗，含铂双药方案）后，如果疾病无进展，可进行维持治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在决定是否进行维持治疗时，需考虑患者的年龄、病情严重程度以及患者自身的心理状态。在诱导治疗达到疾病稳定时，维持治疗更为可取。
从有效性和安全性角度，根据不同组织学特征和分子标志物选择NSCLC维持治疗的最佳药物仍是未来面临的任务。
根据目前已有数据，对于非鳞状细胞肺癌，厄洛替尼和培美曲塞的维持治疗最为有效；对于鳞状细胞肺癌，则可选择多西他赛、厄洛替尼和吉西他滨。如果在诱导治疗中使用了贝伐珠单抗，建议继续使用该药物，可能与厄洛替尼联合使用。贝伐珠单抗与化疗药物联合用于维持治疗的结果值得期待。
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