最新研究表明，精氨酸——一种临床上已安全使用且价格低廉的氨基酸——能显著减少阿尔茨海默病模型中的淀粉样蛋白积累及其毒性。阿尔茨海默病(AD)是一种渐进性神经退行性疾病，会损害大脑神经细胞，是全球痴呆症的主要病因之一。目前的治疗方法无法治愈该疾病。虽然近期已推出靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的抗体药物，但其疗效仍然有限。这些疗法价格昂贵，且可能引发免疫相关副作用，突显了对更安全、低成本且易于患者获取的治疗方案的迫切需求。
发表在《神经化学国际》(Neurochemistry International)杂志上的一项新研究显示，近畿大学及合作机构的研究人员发现，口服精氨酸——一种天然存在的、安全的化学伴侣氨基酸——能显著减少阿尔茨海默病动物模型中Aβ的聚集及其毒性作用。研究团队指出，尽管精氨酸作为膳食补充剂销售，但他们在实验中使用的剂量和方案是专为研究设计的，与商业产品不匹配。
该项目由大阪近畿大学医学院神经内科研究生藤井香奈子(Kanako Fujii)和永井良隆(Yoshitaka Nagai)教授领导，并得到近畿大学生命科学研究所副教授竹内敏秀(Toshihide Takeuchi)的参与。
实验室和动物测试显示强大的抗淀粉样蛋白活性
初步体外实验表明，精氨酸能以浓度依赖的方式减缓Aβ42聚集体的形成。基于这一证据，研究人员在两个广泛使用的阿尔茨海默病模型中测试了口服精氨酸：
- 一种表达带有北极突变(E22G)的Aβ42的果蝇(Drosophila)模型
- 一种携带三种家族性AD突变的AppNL-G-F基因敲入小鼠模型
在这两个系统中，精氨酸治疗显著降低了Aβ的积累，并减少了与Aβ暴露相关的有害影响。
"我们的研究证明精氨酸能在体外和体内抑制Aβ聚集，"永井教授解释道。"这一发现令人兴奋之处在于，精氨酸在临床上已被证明安全且价格低廉，使其成为重新定位为AD治疗方案的极具前景的候选者。"
益处超越淀粉样蛋白减少
在小鼠模型中，口服精氨酸降低了淀粉样斑块的形成，并减少了大脑中不溶性Aβ42的水平。接受精氨酸的小鼠在行为评估中表现更好，并显示出与神经炎症相关的促炎细胞因子基因表达降低，神经炎症是AD进展的关键因素。这些结果表明，精氨酸的益处可能不仅限于预防聚集，还可能提供更广泛的神经保护和抗炎作用。
"我们的发现为开发针对由蛋白质错误折叠和聚集引起的神经退行性疾病的精氨酸策略开辟了新的可能性，"永井教授指出。"鉴于其出色的安全性和低成本，精氨酸可以迅速推进到阿尔茨海默病乃至其他相关疾病的临床试验中。"
为阿尔茨海默病治疗重新利用现有化合物
这项研究强调了药物重新定位的优势——这是一种将现有安全化合物用于新治疗用途的策略。由于精氨酸在日本已获准临床使用且显示出良好的血脑屏障渗透性，它可能绕过多重早期障碍，这些障碍通常会延缓传统药物开发。
研究人员强调，额外的临床前和临床研究对于确认这些效果是否能在人体中实现以及确定适当的给药策略至关重要。即便如此，这些结果为基本的营养或药物补充可以减少淀粉样蛋白病理并改善神经健康这一概念提供了强有力的证明。
具有全球潜力的经济有效方法
该研究深化了科学家对Aβ聚集发生机制的理解，并提出了一个可以大规模实施的实用方法。其发现指向一种经济有效、易于获取的策略，有朝一日可能为全球受AD影响的人们提供支持。
本研究得到日本文部科学省(Grant No. 20H05927)、日本学术振兴会(JSPS Grant Nos. 24H00630, 21H02840, 22H02792, and 25K02432)、日本科学技术振兴机构(JST Super-Highway Program SHW2023-03)和国家神经病学与精神病学中心的资助。
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