在现代医学中，个性化疗法的重要性日益凸显，尤其是在遗传疾病的治疗领域。其中一种前景广阔的方法是使用所谓的反义寡核苷酸（ASOs）。这些小型合成分子能够特异性地干扰细胞代谢，阻止致病蛋白的生成。目前，这类基于RNA的疗法已在治疗诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和杜氏肌营养不良等曾经无法治愈的遗传疾病方面取得成功。
然而，一个关键挑战在于，大多数ASOs无法到达细胞内的目标位置，因此无法充分发挥其治疗潜力。在一篇发表于《自然通讯》的研究中，一支国际研究团队——包括巴塞尔大学生物中心的Anne Spang教授以及来自罗氏的科学家——利用CRISPR/Cas9技术识别出影响ASO活性的关键因素。这些发现为改进RNA疗法的效果并加速其开发开辟了新的路径。
反义核酸是经过定制设计的小型基因片段，它们能够特异性结合细胞内的RNA分子，从而干扰蛋白质合成。一旦进入细胞，大部分ASOs会被内吞并通过小囊泡运送到称为“内体”的分拣站。为了发挥治疗作用，这些药物必须从内体中逃逸出来，否则将被标记为“细胞废物”，并迅速送往溶酶体进行降解。由于仅有少量ASOs能够成功逃逸，其整体疗效受到限制。
研究表明，ASOs从内体中逃逸的可能性与其在细胞内的运输速度密切相关：它们在内体中停留的时间越长，逃逸的机会就越大。通过全基因组CRISPR/Cas9筛选，研究人员系统性地敲除了数千个基因，以评估它们对ASO疗效的影响。“我们发现大量基因能够增强或削弱ASO的活性，”该研究的主要作者、罗氏研究员Liza Malong博士表示，“其中许多基因参与了ASOs的细胞内运输。”
研究团队还发现，AP1M1基因在这个过程中发挥了关键作用：它调控着内体到溶酶体的运输。“通过选择性关闭这个基因，ASOs能够在特定内体中停留更长时间，”资深共同作者、同样来自罗氏的Filip Roudnicky博士解释道，“这种延长的停留时间增加了它们逃逸的可能性，从而提升了疗效。”在细胞培养和小鼠模型中，这种方法显著提高了ASOs的疗效，且无需增加剂量。
该研究全面概述了调节ASO活性的基因，并证明减缓内体运输能够增强ASOs的治疗效果。“更有效疗法的关键不仅在于药物本身，还在于细胞内的运输过程，”Anne Spang补充道，“这一概念也可能适用于其他药物，甚至细菌和病毒病原体。缩短病原体在内体中的停留时间，可能减少其逃逸和在细胞内复制的机会，这或许为对抗感染提供了一种新策略。”
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