一种简单的药物组合可将受损神经元周围的细胞转化为功能性新神经元，有望用于治疗中风、阿尔茨海默病和脑损伤。宾夕法尼亚州立大学(Penn State)研究团队发现了一组仅含四种甚至三种分子的化合物，能够将通常为神经元提供支持和绝缘功能的胶质细胞转化为新神经元。这项研究成果于2019年2月7日在线发表在《干细胞报告》(Stem Cell Reports)期刊上。
"大脑修复的最大难题在于神经元损伤后无法再生，因为它们不具备分裂能力，"宾夕法尼亚州立大学生物学教授、生命科学Verne M. Willaman讲席教授、研究团队负责人龚晨(Gong Chen)表示，"相比之下，聚集在受损脑组织周围的胶质细胞在脑损伤后能够增殖。我认为将死亡神经元邻近的胶质细胞转化为新神经元，是恢复缺失神经功能的最佳途径。"
此前，龚晨团队曾发表研究，描述了一种由九种小分子组成的序列可直接将人类胶质细胞转化为神经元，但大量分子及特定重编程序列使临床转化变得复杂。在本项研究中，团队测试了不同数量和组合的分子，以简化将星形胶质细胞（一种胶质细胞）转化为神经元的方法。
"我们在测试的数百种药物组合中确定了最高效的化学配方，"宾夕法尼亚州立大学生物学研究生尹九超(Jiu-Chao Yin)表示，他发现了理想的小分子组合，"通过调控人类星形胶质细胞中的四个关键信号通路，我们能高效地将人类星形胶质细胞（高达70%）转化为功能性神经元。"
经化学转化生成的神经元在实验室培养皿中可存活超过七个月，它们形成强健的神经网络并相互传递化学和电信号，如同大脑内的正常神经元。
若仅使用三种小分子替代四种，星形胶质细胞仍可转化为神经元，但转化率下降约20%。团队尝试仅使用一种分子，但该方法无法诱导转化。
龚晨团队此前开发过将星形胶质细胞转化为功能性神经元的基因治疗技术，但由于基因治疗成本过高（单例患者费用可达50万美元以上），团队一直在探索更经济的胶质细胞转化方案。基因治疗的递送系统也更为复杂，需向人体注射病毒颗粒，而新方法中的小分子可化学合成并封装成药丸。"新方法的最大优势在于含小分子的药丸可在全球广泛分发，甚至能覆盖缺乏先进医疗系统的农村地区，"龚晨表示，"我的终极梦想是开发出简单药物递送系统，例如药丸，帮助全球中风和阿尔茨海默病患者再生新神经元，恢复其丧失的学习和记忆能力。"
研究人员承认，在开发基于小分子的药物前仍需解决诸多技术问题，包括药物封装和递送的具体细节。团队还计划在后续研究中调查该方法的潜在副作用，以开发最安全的药物配方。尽管如此，研究团队确信这种分子组合对治疗神经系统疾病患者具有广阔的药物治疗前景。
"我们多年来努力发现的这种简化药物配方，使我们离实现梦想更近了一步，"龚晨说。
除龚晨和尹九超外，宾夕法尼亚州立大学的张磊(Lei Zhang)、马宁新(Ning-Xin Ma)、王悦(Yue Wang)、李格雷斯(Grace Lee)、侯小怡(Xiao-Yi Hou)、雷卓帆(Zhuo-Fan Lei)、张峰宇(Feng-Yu Zhang)、董峰平(Feng-Ping Dong)和吴刚毅(Gang-Yi Wu)也参与了此项工作。本研究得到了美国国立卫生研究院(AG045656)、阿尔茨海默病协会(ZEN-15-321972)以及宾夕法尼亚州立大学查尔斯·H·"Skip"史密斯捐赠基金的资助。
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