结核病：全球最致命疾病再度抬头
作者：Jeannette Cooperman，圣路易斯华盛顿大学医学院
编辑：Lisa Lock 审稿：Andrew Zinin
克里斯蒂娜·斯托林斯博士（左）与博士后研究员阿比盖尔·加勒特博士正在研究结核分枝杆菌如何抵御免疫系统并存活于抗生素治疗。该研究揭示了病原体的生存机制。图片：Matt Miller/WashU Medicine
在全球范围内，哪种传染病最具致死性？艾滋病？新冠？疟疾？
答案是结核病。这种疾病每天造成全球3400多人死亡——仅2023年就致死130万人——且死亡率正在快速攀升。未经治疗的结核病会吞噬患者的呼吸能力，或扩散至脑部、淋巴结、骨骼及肾脏——任何血液循环可达之处。
在美国，我们视结核病为历史遗存的浪漫化疾病，总想象着19世纪薄命红颜咳血纱手帕的凄美场景。但结核病真的被消灭了吗？
1950年代，通过公共卫生措施和链霉素抗生素的发现，结核病在美国得到控制。1980年代里根政府削减公共卫生支出并遭遇艾滋病疫情后，这种疾病在1993年重新获得关注，病例开始以每年7%的速度下降。
这一趋势持续到2020年新冠疫情暴发。由于诊断率下降导致统计数字暂时降低，但治疗延误使结核病重新获得传播动力。如今美国全国病例（虽远低于全球水平）正以每年7%的速度增长——公众却对此复苏迹象缺乏认知。
这种情况可能随着圣路易斯华盛顿大学新成立的「分枝杆菌研究创新计划（MycoPRISM）」而改变。该计划整合多学科专家，从不同角度研究结核病病因并开发新疗法。与此同时，该校百年来首个新设的公共卫生学院将聚焦提高公众认知、消除疾病污名化并解决根本诱因。
根据《美国医学会杂志》2025年1月刊载的研究，2023年全球新增结核病例达820万——这是世界卫生组织监测30年来最高纪录。而现存人类中，超过四分之一已受感染。
结核分枝杆菌常处于潜伏状态，但任何免疫力下降都可能激活它——即使初次感染已过去80年。只需一个传染性病例，疾病即可跨国传播。
难以攻克的根本原因
当古遗传学家打开古代木乃伊时，他们发现其中充满结核病DNA而非降解的人类DNA。这种古老病原体已证明其永恒性。
"结核病始终在感染和杀人"，圣路易斯华盛顿大学医学院分子微生物学与环境医学教授克里斯蒂娜·斯托林斯指出，"但我们仍无法控制它。为何？"
原因在于：这种病原体与人类共同进化数千年，已精于操控免疫系统。它通过空气传播，感染者持续性咳嗽即可传播。但在实验室中，其生长极为缓慢，这增加了研究难度。我们尚无有效保护成人的疫苗。
成年感染者中，结核菌通常潜藏于肺部，能抵御免疫系统攻击。儿童免疫系统未完全发育时，病菌则扩散至全身。所幸现有疫苗可预防儿童重症，但成年疫苗仍为空白。
由于结核菌强大的防御机制，标准治疗需持续6个月甚至更久。四种药物联合使用旨在防止耐药性产生。但抗生素副作用导致部分人中断治疗，另一些人症状快速缓解后自行停药。
存活体内的细菌可能引发恶化或复发。若用药不当，病菌将产生耐药性。即使完成全疗程，细菌也可能潜伏在体内角落。"我们无法确定感染者是否真正清除病菌"，斯托林斯解释道，"这种难以检测的特性使防控尤为困难"。
在实验室中，斯托林斯团队研究结核菌如何抵御免疫系统和抗生素。区别于其他微生物的关键在于：它们被含有霉菌酸的蜡质外膜包裹。这种外膜既为防护装甲，又能欺骗免疫系统协助病原体存活。当免疫系统失守时，结核菌还掌握其他生存策略。
研究中的突破性发现
结核病可感染任何温血动物——圣路易斯动物园最近15年诊断出两例大象病例。"它们治疗效果很好"，斯托林斯表示，"但小鼠模型给我们带来更多发现"。
人体中存在大量中性粒细胞，负责消灭入侵者。但研究发现，结核病患者肺部虽聚集大量中性粒细胞，患者仍持续患病。同样的现象也出现在小鼠实验中。研究证实，这些本应消灭细菌的细胞反而促进疾病发展。
中性粒细胞具有"胞外陷阱"机制——如同释放布满致命物质的蜘蛛网捕杀入侵者。但分枝杆菌已进化出利用这些网状结构的能力，甚至依赖其生存。"我们已成功阻断中性粒细胞的这种机制"。
幸运的是，已有药物正在开发中，因为这种网状结构同样导致关节炎和自体免疫疾病。"我们希望同样药物可用于治疗结核病"。
然而更多挑战接踵而至：自然存在于土壤和水中的其他分枝杆菌正在引发更难治疗的疾病。这些病菌已能感染肺功能下降或免疫力低下患者，且治疗难度更高。
脓肿分枝杆菌尤其棘手，最常见于囊性纤维化患者，部分感染已无药可救。斯托林斯坦言："这是个噩梦，这些细菌的流行率正在上升"。
麦凯维工程学院能源、环境与化工工程助理教授方琼玲正在研究这些病菌的环境储库。这种跨学科合作正是MycoPRISM计划的核心。斯托林斯表示："华盛顿大学众多学科领域（临床医学、基础研究、化学、工程、公共卫生）过去各自为战，现在正整合成世界级研究网络"。
扭转疫情面貌的可能
MycoPRISM计划联合主任珍妮弗·菲利普斯医学博士指出："若治疗周期从6个月缩短至2周，将彻底改变疫情面貌"。作为感染病学与环境医学教授，她领导的实验室正研究结核菌脂质与巨噬细胞的相互作用。
巨噬细胞本应消灭细菌，但面对结核菌却屡屡失败。不同亚型的巨噬细胞遭遇不同防御机制。菲利普斯团队也在研究T细胞增强巨噬细胞杀伤力的机制，并解析结核菌如何从宿主摄取胆固醇作为营养。
"结核菌对胆固醇的修饰方式与人体不同"，菲利普斯解释，"这可能改变免疫反应路径"。这些修饰可在血液中检测，这为开发更便捷的血液诊断技术提供可能。相比传统痰液检测，血液检测将更简便且具诊断价值。
公共卫生挑战
圣路易斯县公共卫生局结核病预防项目医学主任托马斯·贝利指出："美国每年约1万人感染，其中四分之三为境外输入"。疫情特点要求更灵敏的诊断技术。
"许多患者辗转多位医生才确诊"，贝利说，"因为本地医生临床实践中罕见该病"。特别是肺外结核（占15%病例）诊断更困难。病菌经呼吸进入人体后，在免疫系统抑制下可无症状扩散至全身。患者胸片可能正常，因为肺部病变已消退，但病菌已转移至脑部或骨骼。
美国2023年病例9600例，2024年增至10300例。加利福尼亚、德州、纽约和佛罗里达病例最多。密苏里州2023年仅74例。但堪萨斯州2024年病例从46例骤增至115例（增长150%），堪萨斯城出现聚集性病例预示着未来将出现更多异常暴发。
贝利强调："若要彻底消除结核病，必须研发有效疫苗"。1990年代控制疫情耗费巨资，推行的"直接观察治疗"要求卫生部门工作人员监督服药（现在已发展出安全App视频督导）。2003-2016年间尝试缩短疗程失败的教训证明：每周2-3次服药方案导致不可接受的高复发率。
诊断环节同样困难重重：痰培养需8周。病理学与免疫学助理教授艾莉森·埃伯利指出："分子检测虽已显著提升诊断效率，但仍需培养56天以确保准确性"。她发现非结核分枝杆菌感染是结核的10倍，但尚无商业化检测试剂。
疾病污名化问题
除治疗副作用外，患者更不愿承认患病。原因包括：传染性、慢性特征和永久潜伏特性。治疗的侵入性（健康人员督导服药）和19世纪浪漫化认知消退带来的"贫困病"污名化。
高危人群包括免疫抑制患者：使用生物制剂的类风湿性关节炎患者、HIV阳性者、老年人、营养不良者、吸烟者、糖尿病患者、头颈癌或胃癌患者、器官移植受者以及肾衰患者。
但最根本的风险因素仍是健康领域的传统敌人：营养不良、拥挤居住、无家可归、药物滥用、医疗可及性不足。正如约翰·格林在《万物皆结核》中所述："结核是不公的表现形式"。
新成立的华盛顿大学公共卫生学院院长桑德罗·加拉指出："结核是公共卫生教育的核心议题"。理解意识提升、消除污名化、优化诊断和治疗、促进依从性及应对社会决定因素构成公共卫生教育的基石。
"结核病主要影响低收入国家"，加拉坦言，"但全球化使疫情跨越国界"。旅行者前往中国、印度、东南亚、非洲、东欧、加勒比、拉丁美洲、中东和太平洋岛屿等流行区时面临感染风险。
资金困境
斯托林斯指出："全球结核防控资金已短缺110亿美元，USAID削减援助后情况更糟"。这导致治疗药物断供，进而引发更多死亡和传播。艾滋病抗病毒药物停运使免疫抑制加剧结核易感性。
"我的实验室完全依赖联邦经费"，斯托林斯焦急地说，"原定3月启动的新型抗生素研究经费已被推迟"。与Fimbrion Therapeutics合作开发的临床前药物因资金停滞无法推进。
贝利强调："公共卫生人员待遇微薄，他们像圣徒般对待患者"。但疫苗研发资金削减使防控基础动摇。印度等高发国家在无有效疫苗情况下根本无法控制疫情。
历史教训表明：1975年纽约财政危机和里根时代联邦预算削减后，结核病发病率在1993年达到峰值。公共卫生投入不足导致疫情暴发的成本远超短期节约。1970年代纽约市虽节省100亿美元，但后续医疗支出超过500亿美元。
未来展望
菲利普斯指出："过去5-10年，我们对结核感染机制的认知显著提升"。当前迫切需要：有效疫苗、新型治疗策略、潜伏感染激活机制解析及公众认知提升。
"只要维持科研投入，保持疫苗信心，我们至少能维持国内控制"，贝利坦言，"但结核菌适应人类的能力远超我们"。斯托林斯补充："我们必须找到领先病原体的方法"。
加拉警告："资金短缺将导致病例持续增长并向美国蔓延"。当前死亡率已呈上升趋势，结核病回归美国的威胁真实存在。
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