研究人员表明，药物激活缺氧信号可改善代谢、限制脂肪积累并恢复肥胖小鼠的骨骼健康。
中国四川成都，2026年3月17日——肥胖不仅损害代谢，还会削弱骨骼强度和修复能力。这可能与葡萄糖稳态受损和骨特性改变有关，而这两者均受缺氧诱导因子（HIF）信号通路的强烈影响。现在，研究人员利用罗沙司他（Roxadustat）评估了HIF激活对肥胖小鼠骨骼健康和代谢的影响。他们观察到，罗沙司他阻止了体重增加，改善了葡萄糖耐量，并增强了骨折愈合，凸显出一种同时应对肥胖中代谢和骨骼退化的治疗策略。
肥胖因增加糖尿病和心血管疾病风险而广为人知，但其对骨骼的破坏性影响常被忽视。过多的体脂会扰乱骨代谢、削弱骨质量并损害骨折修复。在代谢紊乱患者中，骨髓中会积累脂肪细胞，干扰骨形成细胞的活动，并破坏支持骨骼组织的血管网络。这些变化增加了骨折风险，降低了损伤后骨骼再生能力。尽管面临这些临床挑战，但连接代谢疾病与骨骼健康的生物学机制仍知之甚少。
为探索这一关联，比利时鲁汶大学骨骼细胞生物学与生理学实验室的Christa Maes教授领导的研究团队，研究了缺氧诱导因子（HIF）信号通路的作用。该分子通路使细胞能够适应低氧环境，同时调节代谢、血管生成和组织修复。团队采用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，给予HIF脯氨酰羟化酶结构域（PHD）抑制剂FG-4592（罗沙司他），该药已获批用于治疗某些类型的贫血。小鼠接受高脂饮食以模拟代谢应激，使研究人员能够检验在肥胖条件下激活缺氧信号是否能改善代谢健康和骨骼完整性。研究结果发表于2026年2月11日的《Bone Research》期刊第14卷。
“我们假设，激活HIF通路可能是一种有效的治疗策略，能够在代谢应激下同时增强代谢和骨骼完整性，”Maes教授表示。
实验揭示了治疗动物中显著的代谢益处。激活缺氧信号通路显著减少了体重增长，并限制了外周脂肪的积累，尽管小鼠持续暴露于高脂饮食。治疗小鼠还表现出改善的葡萄糖耐量，表明血糖水平得到了更好的控制。研究人员发现，这些代谢改善与能量消耗增加有关，提示干预措施帮助身体消耗更多能量，而非将其储存为脂肪。
同样重要的是对骨骼组织的保护作用。肥胖常导致骨髓中脂肪细胞过度积累，破坏骨形成与脂肪储存之间的平衡。在治疗小鼠中，激活HIF信号阻止了这种异常的骨髓脂肪堆积，同时保留了骨骼内的血管网络。维持这一血管系统至关重要，因为它提供氧气、营养物质和分子信号，支持骨骼的维护与再生。
研究人员还检查了代谢应激下的骨折愈合情况。通常，肥胖和葡萄糖代谢受损会减缓骨骼再生，并导致损伤后修复更弱甚至失败。然而，与表现出骨折修复受损的未治疗肥胖小鼠相比，接受罗沙司他治疗的小鼠骨折愈合得到改善，表明激活缺氧信号可以恢复骨骼的再生潜力。
“我们的发现表明，使用PHD抑制剂激活缺氧信号具有双重有益效果，同时改善代谢和骨骼健康，”Maes教授说。
除了实验发现，这项工作还突出了可能波及多个研究领域的潜在影响。缺氧信号通路调节能量代谢、血管生物学和组织再生，因此与糖尿病、衰老和再生医学的研究相关。
短期内，这些发现表明，激活缺氧信号的治疗方法可能有助于减少肥胖或糖尿病前期患者的骨骼并发症。长期来看，此类方法可能有助于开发同时管理代谢疾病和增强骨骼韧性的治疗方案。如果在人类中确认类似效果，未来的疗法有望通过单一综合策略降低骨折风险、改善骨损伤后恢复，并解决代谢功能障碍。
参考文献
原始论文标题：Pharmacological HIF activation protects against diet-induced obesity, glucose intolerance, and skeletal dysfunction by exerting dual beneficial effects on energy metabolism and bone
期刊：Bone Research
DOI：10.1038/s41413-025-00503-3
关于鲁汶大学
鲁汶大学是欧洲领先的研究型大学之一，以科学、医学和工程领域的卓越成就著称。该校成立于1425年，位于比利时鲁汶，将数百年的学术传统与前沿创新和全球合作相结合。鲁汶大学以其强大的跨学科研究环境以及与医院、研究所和行业伙伴的密切合作而享誉国际。其生物医学科学项目在推动旨在改善人类健康、疾病预防和全球治疗的转化研究方面发挥着#全文：
了重要作用。
关于Christa Maes教授（鲁汶大学）
Christa Maes博士是鲁汶大学教授，也是骨骼细胞生物学与生理学实验室（SCEBP lab）的负责人。她在哈佛医学院与Henry Kronenberg完成博士后研究后，凭借欧洲研究委员会（ERC）的资助创立了该实验室。她的研究重点在于骨骼干细胞和成骨细胞的生物学特性，以及它们如何调节骨骼稳态、骨骼再生以及骨骼健康与疾病的代谢控制，尤其关注骨细胞如何与血管系统以及骨骼内部和外部的其他细胞和器官系统进行交互。她的团队贡献包括揭示了骨细胞调节造血作用以及与系统性能量代谢和葡萄糖稳态相互作用的机制。她曾获得多项奖项，包括欧洲钙化组织学会（ECTS）的Iain T Boyle职业成就奖，并且是骨骼研究社区培训项目、会议组织、期刊和书籍出版及编辑工作的积极贡献者。
资助信息
本研究由佛兰德研究基金会（FWO）向Christa Maes提供的资助支持（编号：G0B5219N; G078923N）。研究期间，Roger Valle-Tenney获得了FWO博士后奖学金（编号：1291522N），Karen De Samblancx获得了FWO博士奖学金（编号：1S03417N）。Nicolas Peredo是欧盟Horizon 2020研究与创新计划下Marie Sklodowska-Curie（MSCA-ITN编号721432）的早期阶段研究员。鲁汶大学发育与再生学系的µCT设备由Hercules基金会项目AKUL/13/47（编号：G0F2414N）资助。
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