我们调查了葡萄糖稳态紊乱对精神分裂症谱系障碍患者认知功能的关联及影响。这种将患有糖尿病或胰岛素抵抗的患者与具有正常葡萄糖代谢的患者进行对比，在理解这些疾病对认知功能的影响方面具有重要意义。
两项先前的荟萃分析已证实，糖尿病显著加剧了精神分裂症的认知功能障碍。Bora等人（2017年）基于六项研究的分析确认了糖尿病与认知障碍之间的显著关联（d = 0.28；p < 0.001）。同样，Hagi等人（2021年）在分析八项研究时报告了类似的结果（Hedges g = 0.32；p < 0.001）。我们的研究反映了类似的趋势，尽管未显示出数学上的显著效应。尽管结果不具统计学显著性，但根据纳入的研究结果，存在一个明确趋势，表明糖尿病可能以临床相关的方式加剧这一人群的认知功能障碍。这些结果与一般人群中糖尿病与认知障碍相关的发现一致。认知缺陷可能在疾病早期出现，并成为痴呆症的风险因素，进一步损害认知功能。
我们发现，在我们分析中包含的七项研究中，有六项显示患有精神分裂症和共病糖尿病的个体在全球认知功能上表现较差。大多数回顾研究表明，患共病糖尿病的患者在多个认知领域（例如推理、处理速度）表现出更严重的认知功能障碍。然而，在一项研究中，患有糖尿病的个体表现出更好的表现和整体认知功能。在这项研究中，未患糖尿病的患者住院次数较少、病程较短、平均年龄较低，且每日抗精神病药物剂量较低。
相比之下，分析的三项研究在胰岛素抵抗患者中得出了相反的结果。Lin等人发现，患有精神分裂症和胰岛素抵抗的患者相较于对照组表现出较轻的认知功能障碍，而John等人和Yuan等人报告称，患有糖尿病前期或胰岛素抵抗的患者相较于对照人群表现出较差的认知表现。Lin等人将所有HOMA-IR值超过1.7的患者纳入胰岛素抵抗组，这可能是矛盾结果的原因。先前的研究表明，胰岛素抵抗通常以HOMA-IR值大于2.5为特征。一致地，Yuan等人将HOMA-IR值大于2.5的患者划分为胰岛素抵抗组，发现胰岛素抵抗患者的认知表现显著低于对照组。然而，多项研究表明，HOMA-IR值在预测胰岛素抵抗方面的效果不如其他实验室标志物。此外，John等人根据空腹血糖水平进行分类，将血糖值在5.6至6.9 mmol/L之间的患者纳入糖尿病前期组。
我们旨在纳入所有研究葡萄糖稳态参数（空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c）与认知功能之间关系的研究。但由于不同的统计相关系数，我们无法对这些结果进行荟萃分析。个别研究呈现出异质性画面。例如，有三项研究揭示了认知功能与HbA1c水平之间的负相关。Montalvo等人发现执行功能、视觉记忆和注意力与HbA1c呈负相关，而与其他葡萄糖稳态参数无负相关。Tang及其同事注意到糖化血红蛋白水平与视觉和言语学习及记忆之间类似的负相关。Jakobsen等人在CHANGE试验中发现了基线和两年标记处的全球认知负相关。
研究结果可能归因于多种潜在的病理生理机制。胰岛素能够穿越血脑屏障，并且胰岛素受体在包括海马体和皮层在内的多个脑区丰富表达。啮齿动物和人类的研究表明，胰岛素调节对正常认知功能至关重要的过程，如突触可塑性、神经传递、树突生长、活性氧消除、蛋白质合成和线粒体功能。这些机制在学习、记忆形成和记忆巩固中至关重要。
总结而言，通过整合临床前研究（海马胰岛素信号传导、晚期糖基化终产物（AGE）形成和氧化DNA损伤）、人类神经影像（海马代谢降低和分数各向异性减少）和神经病理学发现（小胶质细胞激活和内皮功能障碍），我们提供了一个连贯的机制框架。该框架解释了为什么升高的血糖指标（空腹血糖、HOMA-IR、HbA₁c）不仅是相关因素，而且很可能是严重精神疾病认知缺陷的因果中介因素。重要的是，我们荟萃分析中的分级效应大小（例如，HbA1c≥6.5%时的SMD为−0.52）反映了机制实验中观察到的剂量反应关系，从而增强了我们汇总估计的有效性。
许多患有糖尿病或胰岛素抵抗的患者可能还有其他代谢问题，如血脂异常、高血压和肥胖，这些问题可能进一步导致大脑结构变化和认知功能障碍。此外，糖尿病、胰岛素抵抗和常见的共病代谢失调与慢性低度炎症之间存在双向关系，这可能加剧认知衰退。多项研究表明，促炎细胞因子水平升高和Toll样受体（TLR）表达增加与认知表现恶化相关。这可能是由于小胶质细胞和星形胶质细胞活动的病理模式以及血脑屏障功能的改变，最终可能导致神经发育和稳态的变化。这些患者久坐的生活方式和不健康习惯（如吸烟、不良饮食）也是发展代谢紊乱的重要风险因素。
治疗计划应重点关注那些有胰岛素抵抗和糖尿病高风险的患者，使用常规实验室检测。干预措施应包括健康饮食和定期身体活动。定期锻炼不仅可以预防胰岛素抵抗和糖尿病的发生，还对神经营养因子的合成和突触可塑性有益。其次，未来的研究需要了解糖尿病药物如何影响认知功能。现有研究得出了相互矛盾的结果。一项研究发现，二甲双胍作为慢性精神分裂症患者的辅助疗法，可以改善认知功能，并对背外侧前额叶皮层的功能连接产生有益影响。另一些研究则报告称，二甲双胍并未显著影响患者的认知表现。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是前景广阔的新型选择，它们除了治疗胰岛素抵抗和糖尿病外，还能减少神经炎症。
一些第二代抗精神病药物（如奥氮平、氯氮平）增加了胰岛素抵抗和2型糖尿病的风险。因此，医生在调整抗精神病药物之前必须考虑代谢参数。
优势和局限性
我们的研究有几个优势和局限性。据我们所知，这是迄今为止最全面的综述，探讨了葡萄糖稳态失调对精神分裂症观察到的认知功能障碍的影响。
主要的局限性在于所有研究均为观察性研究，多个因素可能干扰结果。例如，不同类型的抗精神病药物可能对认知功能有不同的影响，常用的精神分裂症治疗药物苯二氮卓类也可能影响认知测试结果。此外，患者在认知测试期间的依从性可能影响结果。将各种认知测试电池整合到按相关认知领域进行的荟萃分析中被证明具有挑战性，因为分配不同测试到特定领域存在不一致性。研究各种实验室标志物与认知功能之间关系的研究由于缺乏原始数据和作者在各项研究中报告的不同类型的相关系数，无法纳入荟萃分析。
需要强调的是，各种抗糖尿病药物也可能影响认知功能。选定的文章未提供这些药物的数据。最后，精神分裂症、胰岛素抵抗和糖尿病的病程也可能影响结果。
跨研究使用不同的认知测试电池使得标准化荟萃分析方法变得复杂。然而，通过使用SMD并聚焦来自不同测试电池的收敛认知领域，我们得以进行有意义的比较和综合。幸运的是，分析的研究使用了一组有限的电池，这些电池具有相似的特性（例如MATRICS和RBANS），但未来的研究所期望严格标准化。
为了控制潜在的混杂变量，我们提取了已在原始研究中针对主要混杂因素调整的效果量。然后我们对关键协变量（抗精神病药剂量、BMI和高血压）进行了荟萃回归分析，并排除高风险研究进行了敏感性分析。然而，由于吸烟史、体力活动、饮食摄入、睡眠质量和经济社会地位的评估各异，仍存在残余混杂。
结果的异质性是一个重要问题。研究数量不足以进行荟萃回归分析，而当研究数量较少时，展示研究分布的漏斗图不可行。然而，我们使用了带有Hartung-Knapp调整的随机效应模型，假设效应量在研究之间有所不同。而不是将所有认知结果汇总成单一的综合指标，我们按认知领域分层分析。值得注意的是，在处理速度和推理/解决问题领域，异质性较低。我们还进行了“逐一剔除”敏感性检查。每次重新运行荟萃分析时，剔除一项研究并未改变整体效应的方向或幅度。这些检查增加了我们的发现并非完全依赖于某个单一离群值的信心。
不一致的HOMA-IR截断值引入了误分类偏差，增加了研究间的异质性，并使汇总效应大小的解释复杂化。为了提高有效性，我们建议未来的研究（1）连续报告HOMA-IR或按百分位数报告；（2）参考符合年龄、性别和种族的规范数据；（3）补充替代IR指数（例如定量胰岛素敏感性检查指数（QUICKI）、Matsuda指数）。然而，尽管存在这些不一致性，大多数初步研究无论其各自的HOMA-IR截断值如何，都发现了相同的方向性：较高的IR与处理速度和推理领域的表现较差相关。
最后，未来的研究应调查抗精神病药物对认知和代谢的影响。我们仅在一些已发表的研究中检测到抗精神病药物的剂量和类型，这未能进行适当的荟萃分析（表[S1]）。
对实践和研究的意义
将科学结果立即转化为日常临床实践是欧洲科学院的优先事项，在当前的医学研究环境中具有至关重要的意义。因此，我们建议按照最近发布的INTEGRATE算法精神分裂症治疗指南，在开始抗精神病药物治疗前监测葡萄糖和HbA1c水平，并在用药开始四周后检查空腹血糖水平。
尽管我们对整体认知的汇总估计未能达到统计显著性，但效应方向的一致性（九项研究中有六项显示血糖失调的全球评分更差）以及处理速度（SMD = −0.38）、工作记忆（SMD = −0.29）和推理（SMD = −0.32）的显著损害共同表明，早期代谢功能障碍具有可测量的认知效应。预临床模型和人类神经影像学的机制证据表明，胰岛素抵抗和高血糖会破坏大脑中的信息处理。因此，即使在没有统计显著的整体复合缺陷的情况下，稳健的领域特异性损害也证明了常规代谢监测的合理性。早期发现血糖失调允许及时进行生活方式和药物干预，例如二甲双胍或结构化的运动计划。未来的工作应包括大型、纵向、理想情况下为随机对照试验的研究，招募未经抗精神病药物治疗的患者，进行血糖和认知状态的基线和后续评估，并整合神经影像学和炎症生物标志物。
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