摘要
背景
容量负荷过重是急性心力衰竭(AHF)症状和体征的主要病理生理机制。然而，关于最佳袢利尿剂剂量和监测的循证策略仍然有限。本系统性综述与荟萃分析旨在评估尿钠排泄指导的利尿剂治疗方案在AHF患者中的有效性和安全性。
方法
我们检索了Cochrane、PubMed和Embase数据库，查找从建库至2025年6月期间比较尿钠排泄指导利尿剂治疗与标准管理在AHF患者中效果的研究。对于二分类结局，我们计算了合并风险比(RR)；对于连续性结局，我们计算了合并均值差(MD)或基于对数均值差异得出的几何均值比(GMR)，均带有95%置信区间(CI)。使用R 4.4.1版对研究数据进行合并。使用RoB 2和ROBINS-I工具评估偏倚风险。我们还进行了仅限于随机对照试验(RCTs)的敏感性分析。
结果
共纳入3项RCTs和2项观察性研究，包括933名患者，其中404名(43%)在尿钠排泄指导治疗组。方案化治疗显著增加了48小时后的尿钠排泄(GMR: 1.30；95% CI: 1.14至1.49)和利尿量(GMR: 1.21；95% CI: 1.09至1.35)。在体重减轻、住院时间、心力衰竭再住院或全因死亡率方面未观察到显著差异。方案化治疗与较低的血清肌酐水平翻倍风险相关(RR: 0.52；95% CI: 0.28至0.98)，且未增加低钾血症或低血压风险。两项RCTs被RoB 2工具评估为"低"偏倚风险，而Bayat等人的研究被评为"存在一定问题"。对于使用ROBINS-I工具评估的研究，ENACT-HF研究呈现"中等"偏倚风险，而Pellegrino等人的研究为"严重"偏倚风险。然而，我们仅限于RCTs的敏感性分析确认了所有有效性和安全性终点的发现。
结论
在本AHF患者荟萃分析中，基于尿钠排泄指导的方案化治疗安全且与48小时后改善的利尿和钠排泄相关，同时降低了急性肾损伤风险。尽管短期安全性和有效性令人鼓舞，但仍需要进一步开展大规模RCTs，以评估其在不同医疗环境和全球患者中对临床结局的影响。
引言
急性心力衰竭(AHF)是全球住院的主要原因之一。容量负荷过重在这些住院中起着重要作用，是患者症状和体征的主要原因。美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)和欧洲心脏病学会(ESC)指南将袢利尿剂用于充血的急性和慢性管理列为I类A级推荐。然而，最大化AHF中利尿效果的最佳袢利尿剂剂量和监测策略仍有争议。
传统的但不精确的利尿监测方法，如体重变化，可能高估液体丢失，导致残留容量负荷过重。这与心力衰竭(HF)患者的再住院率和死亡率增加相关。最近的ESC共识声明强调，AHF治疗的主要目标是实现完全减充血并恢复正常血容量状态。在此背景下，尿钠测量已成为优化利尿剂治疗的潜在工具，尤其是在最初24小时内。ESC建议在初始利尿剂剂量后两小时测量尿钠，结果>50 mmol表明袢利尿剂剂量有效。
大多数支持使用尿钠指导利尿的证据来自非随机研究或小型随机对照试验(RCTs)，缺乏足够的效力来确立明确的临床益处。因此，我们旨在进行系统性综述和荟萃分析，评估尿钠排泄指导利尿剂治疗与AHF患者标准管理相比的有效性和安全性。
方法
本系统性综述和荟萃分析根据系统性综述和荟萃分析优先报告项目(PRI***A)声明指南和Cochrane干预措施系统性综述手册指南进行和报告，在补充方法1中报告。前瞻性荟萃分析已于2025年6月在PROSPERO注册，协议编号CRD420251079475。
纳入标准
纳入我们荟萃分析的研究需满足以下所有标准：(1) RCTs或观察性研究；(2) AHF患者；(3) 评估方案化尿钠排泄指导利尿剂治疗；(4) 方案化方法与标准护理(SOC)的比较。我们排除了(1)会议或大会摘要，(2)非英语语言发表的研究，(3)患者人群重叠的研究，(4)缺乏SOC对照组的研究，以及(5)病例系列或病例报告。各研究的纳入标准在补充表1中描述。
检索策略和数据提取
系统检索了PubMed、Embase和Cochrane数据库，从建库至2025年6月。还手动检索了所有纳入研究、系统性综述和荟萃分析的参考文献以获取额外研究。完整检索策略见补充方法2。六位作者(A.P.、A.C.、A.P.、W.N.、P.S.、J.F.)独立工作，采用双盲方法，成对审查主要报告和补充材料，并从纳入试验中提取相关信息。另一位作者(L.G.P.)负责通过讨论解决任何差异。
终点和敏感性分析
我们提取了关于以下结局的合并分析数据，以评估方案化尿钠排泄指导利尿剂治疗。有效性终点包括：(1)2天后的尿钠排泄，(2)2天后的体重变化，(3)2天后的利尿量，(4)住院时间，(5)HF再住院，以及(6)随访期间的全因死亡率。对于安全性结局，我们提取了以下数据：(7)低钾血症，(8)低血压，以及(9)从基线血清肌酐水平翻倍。我们对所有纳入的结局进行了仅限于RCTs的敏感性分析。如果纳入的研究未提供均值和标准差，我们使用Luo等人和Wan等人描述的方法，基于报告的中位数和范围估计其值。
质量评估
四位独立作者进行了偏倚风险评估(A.P.、A.P.、P.S.、W.F.)。使用Cochrane修订版工具评估随机试验中的偏倚风险(RoB 2)，评估选定研究每个结局的五个领域：(i)随机化过程中的偏倚；(ii)因偏离预期干预导致的偏倚；(iii)因缺失数据导致的偏倚；(iv)结局测量中的偏倚；以及(v)报告结果选择中的偏倚。使用Cochrane非随机研究偏倚风险工具(ROBINS-I)评估非随机研究中的偏倚风险，评估选定研究每个结局的七个领域：(i)混杂导致的偏倚；(ii)参与者选择中的偏倚；(iii)干预分类中的偏倚；(iv)因偏离预期干预导致的偏倚；(v)因缺失数据导致的偏倚；(vi)结局测量中的偏倚；以及(vii)报告结果选择中的偏倚。每个特定试验结局的总体偏倚风险评估源自各个领域的判断。通过讨论差异原因解决分歧。
统计分析
我们计算了二分类和连续性结局的合并风险比(RRs)和均值差(MDs)，分别带有95%置信区间(CIs)。使用I²统计量检验异质性。我们随机效应模型中的研究间方差(τ²)使用限制性最大似然估计进行估计。所有荟萃分析均使用随机效应模型。使用R(R统计计算基金会，奥地利维也纳)4.4.1版，利用"meta"软件包进行统计分析。对于住院时间、48小时后利尿量和48小时后尿钠排泄的结局，大多数试验以算术均值和标准差报告这些结果，而ENACT-HF试验报告这些结局为带有95% CI的几何均值(GMs)。为使这些数据能够在荟萃分析中合并，所有估计值均标准化为相同尺度。我们采用了Higgins等人描述的方法进行此转换。对于报告算术均值和标准差的研究，这些值转换为对数尺度均值及其相应的标准误。对于ENACT-HF研究，将报告的GMs和CIs对数转换，以导出对数尺度上的均值和标准误。完成此标准化后，使用MD作为效应量度，将所有研究合并到荟萃分析中。计算在对数尺度上进行，然后将这些结果报告为对数均值差异及其相应的几何均值比(GMR)。
结果
研究选择和特征
系统性检索得到185篇文章，其中15篇入选全文审查(图1)。最终，3项RCTs和2项观察性研究符合纳入标准，共包括933名患者，其中404名接受了方案化尿钠排泄指导利尿剂治疗。详细的研究设计和额外特征见表1。总体而言，平均年龄为73岁，平均左心室射血分数(LVEF)为41.1%，女性占比36%。各研究尿钠排泄指导利尿方案的详细特征见表2。
有效性终点
2天后尿钠排泄的合并对数均值差异为0.26(95% CI: 0.13至0.40；p<0.001；I²=70.2%；图2A)，对应GMR为1.30(95% CI: 1.14至1.49)，表明与SOC相比，方案化治疗的GM高出30%。同样，2天后利尿量的合并对数均值差异为0.19(95% CI: 0.09至0.30；p<0.001；I²=70.9%；图2B)，对应GMR为1.21(95% CI: 1.09至1.35)，表明方案化方法的GM高出21%。
在方案化尿钠排泄指导和标准利尿剂治疗之间，2天后的体重变化(MD: −1.61 kg；95% CI: −4.06 kg至0.84 kg；p=0.20；I²=96.4%)、住院时间(MD: −0.03；95% CI: −0.16至0.10；p=0.61；I²=49.4%)、出院后HF再住院(RR: 0.91；95% CI: 0.61至1.35；p=0.64；I²=0%)以及出院后全因死亡率(RR: 0.96；95% CI: 0.64至1.44；p=0.83；I²=0%)方面无显著差异。
安全性终点
方案化治疗与从基线血清肌酐水平翻倍的较低风险相关(RR: 0.52；95% CI: 0.28至0.98；p=0.04；I²=0%)，在低钾血症风险(RR: 0.97；95% CI: 0.57至1.63；p=0.90；I²=42.2%)或低血压风险(RR: 1.06；95% CI: 0.50至2.27；p=0.88；I²=22.8%)方面无显著差异。
敏感性分析
我们仅限于RCTs的敏感性分析确认了所有有效性和安全性终点的发现，如补充图2-5所述。
质量评估
根据RoB 2工具，两项RCTs被认为"低"偏倚风险，而Bayat等人的研究被评为"存在一定问题"，详见补充表2A。关于ROBINS-I工具，ENACT-HF研究被认为"中等"偏倚风险，而Pellegrino等人的研究根据ROBINS-I工具被评为"严重"偏倚风险，详见补充表2B。
讨论
在本纳入3项RCTs和2项观察性研究、共933名AHF患者的系统性综述和荟萃分析中，我们比较了尿钠排泄指导利尿剂治疗与SOC。我们的主要发现是：(1)方案化利尿剂治疗在2天后显著提高了尿钠排泄和利尿量，体重减轻呈上升趋势；(2)两组在住院时间、全因死亡率或HF再住院方面无显著差异；(3)方案化治疗显示出良好的安全性，未增加低钾血症或低血压风险，且血清肌酐水平翻倍的发生率降低。
在AHF期间，液体负荷过重管理是关键目标。袢利尿剂是美国和欧洲指南推荐的首选治疗方法。然而，三分之一的AHF患者对利尿剂有抵抗，需要增加药物剂量才能获得有效利尿。先前的监测工具在确定适当治疗方面准确性低，且依赖于通常需要更长时间才能获得的临床体征和测量。尿钠排泄作为一种早期工具，可确定利尿效果并为每位患者个体化治疗。然而，与标准管理相比，其在临床实践中的有效性和效率仍不确定。
尿钠排泄是袢利尿剂治疗期间评估的最重要结局之一，因为钠正平衡与较高的死亡率相关。我们的合并分析显示，48小时后，方案组患者的尿钠排泄GM高出30%。利尿量也呈类似趋势，干预组的尿量GM高出21%。这可能归因于方案组患者接受的袢利尿剂剂量较高，因为剂量根据尿钠水平个体化调整。这种方法对先前使用袢利尿剂的患者似乎特别有益，因为他们往往对利尿剂表现出更大的抵抗。然而，EASY-HF和PUSH-AHF试验主要由未使用过利尿剂的患者组成，使用该方案时也表现出改善的尿钠排泄，且未使用过利尿剂的患者与先前使用过利尿剂的患者之间无显著差异。此外，PUSH-AHF显示，干预组和对照组之间的尿钠排泄和利尿量差异在前24小时内最为明显，这可能是由于36小时后方案停止所致。这些发现表明，方案指导的利尿剂治疗可能在快速识别和调整至最佳袢利尿剂剂量方面有效，使用个体化方法增加利尿和尿钠排泄。
测量尿钠的原理在于其与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活的直接相关性。在AHF期间，血管内体积减少，激活RAAS，增加尿液和钠潴留。袢利尿剂通过抑制厚升支中的Na-K-2Cl协同转运蛋白发挥作用，急性增加尿钠排泄和利尿。尿钠测量允许实时评估肾脏排泄模式和患者对利尿剂的反应。此外，另一个有用的工具是尿Na/Cl比值。氯化物和钠一起被重吸收，氯化物异常与AHF中更差的结局相关。尿液中氯化物相对于钠的不成比例减少可能进一步增强RAAS激活，促进钠和水潴留。监测这两种离子有助于识别袢利尿剂治疗的不良适应并指导其剂量。
尽管方案指导治疗观察到尿钠排泄和利尿量显著增加，但我们的分析未显示出院后HF再住院(p=0.64)或全因死亡率(p=0.83)在统计学上显著差异。这一发现与随机PUSH-AHF试验的结果一致，该试验纳入310名有症状的AHF患者，同样显示尿钠排泄指导治疗对全因死亡率和HF再住院复合终点无影响。由于该方案在实施的48小时内更有效，可能不会预期有长期益处。在因失代偿HF住院的患者中启动指南指导的慢性HF药物治疗可能更有效地降低死亡率，正如随机数据所表明的。因此，改善长期临床结局，特别是对于先前因AHF住院的门诊患者，仍然是一个重大挑战。重要的是要认识到，纳入的研究评估了短期干预，随访期短，且未设计用于检测长期结局的差异。
由于AHF管理急性阶段的主要治疗目标是有效减充血，认识到各试验中如何定义减充血很重要。在ENACT-HF中，使用ADVOR充血评分评估减充血。EASY-HF采用尿钠排泄/利尿量终点和完全减充血的实现(定义为48小时内水肿不超过微量且无腹水或胸腔积液)。Bayat等人应用EVEREST临床充血评分，而Pellegrino等人使用从入院到出院BNP水平降低>30%作为减充血的生化标志。虽然EASY-HF、ENACT-HF和Pellegrino等人在尿钠排泄指导治疗组中表现出减充血改善的非显著趋势，但Bayat等人报告称，与尿钠排泄指导治疗相比，从入院到48小时的临床充血评分显著降低。这种定义和结局的差异性导致异质性，使跨试验比较复杂化。因此，未来研究应旨在标准化减充血终点，以实现更可靠的评估和证据综合。
尽管干预组袢利尿剂剂量增加，但肾脏功能方面没有安全问题。我们的分析显示，与基线相比，接受方案指导方法管理的患者血清肌酐水平翻倍的风险显著降低(RR: 0.52；95% CI: 0.28至0.98；p=0.04)。这一发现突显了方案指导治疗的显著益处，特别是考虑到在积极利尿期间肾功能恶化一直是AHF管理中的主要关注点，通常导致利尿剂治疗降级。观察到的肾功能改善可能归因于方案实现的更高的尿钠排泄和利尿量，这是由于方案的个体化、目标导向性质，确保患者接受实现减充血的最有效利尿剂最小剂量，而不是固定的高剂量。该方案避免了可能导致持续充血和肾功能恶化的亚治疗剂量。据推测，这种机制涉及系统性和肾静脉充血的减少，从而改善肾灌注和功能性肾小球滤过率。此外，方案指导的尿钠排泄治疗被证明是安全的。干预组和SOC组之间的低血压和低钾血症发生率相似，表明血流动力学不稳定或电解质异常的风险没有增加。新兴技术，包括实时尿液生物标志物分析和基于人工智能的液体状态预测，可能补充尿钠排泄指导方案，进一步优化AHF中的利尿剂管理。
我们的荟萃分析证明了方案化指导利尿剂治疗在未使用过利尿剂的患者和先前使用过利尿剂的患者中的安全性；然而，它无法确定对临床结局的影响。鉴于纳入的研究数量有限，这些发现强调了需要开展大规模RCTs研究基于AHF病理生理学的标准尿钠排泄指导利尿剂治疗，以评估该干预对短期和长期临床结局的真实影响。方案化指导利尿剂治疗可能促进AHF患者在不同医疗环境(包括二级和三级医院)中应用最佳指南治疗，无论它们目前是否有结构化方案。然而，广泛实施可能受到需要频繁尿钠评估、实验室能力和临床医生对方案的依从性的挑战。未来成本效益分析和实施研究对于评估这些策略在现实世界中的可行性将很重要。
使用RoB 2评估随机试验和使用ROBINS-I评估非随机研究的偏倚风险评估表明，大多数RCTs偏倚风险低，而观察性研究则为中等至严重偏倚风险。尽管这种差异通常会降低对非随机数据得出的发现的信心，但我们直接解决了这一潜在局限性。为确保稳健性，我们仅限于RCTs的亚分析确认了所有评估结局的发现。
值得注意的是，研究间尿钠排泄指导方案的异质性可能会限制我们发现的普遍适用性，如表2所示。我们的初步分析显示高度变异性，这个问题在我们将分析仅限于RCTs时基本得到解决。这表明非随机研究设计是异质性的主要驱动因素。除了研究设计外，方案在利尿剂滴定方法、测量工具和定义减充血的指标方面存在显著差异。纳入的研究在患者人群方面也存在差异，特别是Bayat等人的研究仅纳入未使用过利尿剂的患者，这与其他试验中的混合人群形成对比。这一区别很关键，因为未使用过利尿剂的患者更可能对标准利尿剂方案有良好反应。未来研究应旨在标准化钠测量时间、临界值和利尿剂滴定算法，以提高可重复性和临床适用性。特定亚组，如基线利尿剂抵抗或心肾综合征患者，可能从个体化尿钠排泄指导治疗中获得更大的长期益处。未来试验应考虑在这些人群中进行分层分析。
本研究存在限制，影响了对其发现的解释和普遍适用性。首先，我们的荟萃分析主要由小型单中心RCTs组成，仅包括36%的女性参与者。ENACT-HF是唯一一项多中心研究，纳入来自4个不同大洲的患者，而其他3项研究在欧洲和大洋洲进行。其次，无法获得个体患者数据，限制了分析深度。第三，由于研究数量少，无法评估发表偏倚。然而，发表偏倚的可能性仍然存在，因为具有阴性发现的研究可能在文献中代表性不足。在解释合并估计值时应考虑这一可能性。最后，研究采用了异质的尿钠排泄指导利尿剂方案，且随访期相对较短。这些因素突显了需要开展更大规模、多中心RCTs，采用标准化方案，以确认和扩展我们的结果。
结论
总体而言，本系统性综述和荟萃分析提供了支持方案化指导利尿剂治疗在AHF管理中安全性和有效性的证据。方案化利尿剂治疗在48小时后显著改善了利尿和尿钠排泄，并减少了急性肾损伤。尽管短期安全性和有效性令人鼓舞，但仍需要进一步开展大规模RCTs，以评估其在不同医疗环境和全球患者中对临床结局的影响。随着AHF治疗领域的不断发展，方案化指导利尿剂治疗可能为在不同临床场景中为AHF患者实施最佳利尿剂治疗提供途径。
【全文结束】
