数十年来，全球科学家一直在研究如何准确测量药物通过血脑屏障（BBB）的通透性。血脑屏障是一层紧密排列的细胞，保护大脑免受潜在有害物质和微生物的侵害。科学家们在测量过程中遇到了许多参数的影响，例如血流和与血浆蛋白的结合，这些因素以不同的方式影响通透性。
德克萨斯理工大学健康科学中心（TTUHSC）杰里·H·霍奇药学院的药物科学系教授昆汀·R·史密斯博士（Quentin R. Smith, Ph.D.）在2024年12月出版的《中枢神经系统的流体和屏障》杂志上发表了题为“使用体内脑灌注技术评估跨越10个数量级的脂溶性药物的脑内皮通透性、转运和流量”的研究，旨在解决该领域的分歧，并提供一种适用于广泛化合物的准确测量方法，从难以穿透的极性化合物到快速穿透的已批准中枢神经系统（CNS）临床药物。
史密斯自1981年在美国国立卫生研究院工作时开始研究血脑屏障，他表示，关于药物能否穿越脑血管一直存在很多混淆，而脑血管对于许多药物来说是非常严格的，形成了所谓的“血脑屏障”。如何最准确地评估屏障通透性，而不考虑血流和血浆蛋白结合等因素，成为了一个争议点，特别是对于大多数用于治疗中枢神经系统疾病的亲脂性药物（可溶于脂质或脂肪的药物）。
“研究人员一直在质疑如何最好地测量通透性，但当时没有任何单一的方法能给出明确的答案，”史密斯说。“一些科学家退回到了最简单的测量方法，如脑/血浓度比。但对通透性并没有广泛的共识，尤其是在高脂溶性药物方面。”
他们的观点是重新系统地开发一个高度稳健的模型和数据集，以便非常仔细地确定通透性，调整并数学上结合血流和血管内结合以及其他因素的贡献。结果令人震惊，提供的数值比之前的估计高出10倍、100倍甚至500倍。
项目团队评估了120种化合物，结果显示许多当前的中枢神经系统药物可以在不到10分钟内穿透屏障并在大脑中达到平衡。这一发现挑战了以前的文献，并表明许多中枢神经系统药物的平衡速率远高于此前的认识。
“我们展示了大量已使用并获批的中枢神经系统药物可以很好地进入大脑，”史密斯说。“这些药物已经通过了食品药品监督管理局（FDA）的审批程序，并因其能够穿过血脑屏障而被选中。许多苯二氮卓类、抗抑郁药、抗精神病药、兴奋剂和抗癫痫药物在血流能够输送的情况下迅速进入大脑。速度惊人。对于这些药物，我们必须极其准确地测量脑血流量。”
该项目还强调了血浆蛋白的作用，对于许多亲脂性药物而言，血浆蛋白可以额外发挥脑递送作用，超越自由药物在血浆中的作用。实际上，在高提取率（50-99%）条件下，血浆结合药物可以解离以维持血管内自由药物浓度，否则会迅速耗尽。史密斯表示，安定（Valium）就是一个很好的例子，在快速吸收条件下，血浆蛋白结合的安定可以重新分配，以维持自由水平，使吸收量比单独的自由池高出10-20倍。
“我们的数据解释了许多先前研究中关于结合药物作用的疑问，”史密斯说。“新模型提供了一个简单且一致的答案，这在整个领域都是令人兴奋的。”
这种新模型在紧急治疗重复性癫痫发作时提供了宝贵的见解。当患者经历一系列快速连续的癫痫发作时，这对大脑造成了极大的压力，导致一些细胞过度工作并衰竭。史密斯表示，这种情况是一种医疗紧急情况，医生希望有一种简单给药形式的药物，能够在最短时间内停止癫痫发作。
在开发这类产品时，关于哪种药物具有最高的脑通透性曾有过广泛讨论。史密斯的团队研究了许多用于治疗这种状况的药物，并发现它们在他们的模型中具有很高的值。
就快速达到治疗水平而言，史密斯表示其他因素可能更为重要，包括给药部位和在实际条件下这些部位的吸收速度。这些结果对低脑血流条件下的疾病也有重要意义，如缺血性中风或脑出血。
“文献中有许多分歧，我们展示了这些分歧是如何产生的，”史密斯说。“整个数据集显示了跨越10个数量级的溶质脂溶性通透性的线性关系。我们还发现了药物大小与通透性之间的强烈反比关系，具有高度统计学意义。总体而言，我们解释了超过95%的通过被动扩散穿过血脑屏障的药物的数据变异性。”
该研究还探讨了那些无法很好进入大脑的化合物。这通常是因为化合物是极性或高电荷的。此外，大量生物化合物通过主动外排转运器从大脑中运输出去。这些外排转运器起着非常重要的作用。科学家推测，能有效穿过屏障的药物比例是多少。目前大多数估计认为95-99%的药物被阻挡在外，但史密斯怀疑实际数字较低，可能是65-80%。
史密斯在他的50多年科研生涯中学到了很多。他预计30年后，血脑屏障领域的研究将远远领先于今天的水平。
“成为一名科学家的一大乐趣就是，我们可以坐在前排观看生命的运作机制和许多事物背后的决定性因素，”史密斯说。“我们非常自豪，这项工作得到了TTUHSC的支持。整个生物医学进步真是令人惊叹。”
史密斯的研究团队成员包括：哈里莎·曼杜拉博士（Haritha Mandula, Ph.D.）、贾甘·莫汉·R·帕雷帕利博士（Jagan Mohan R. Parepally, Ph.D.）、范西·托马斯博士（Fancy Thomas, Ph.D.）、海伦·R·索尔斯海姆博士（Helen R. Thorsheim, Ph.D.）、阿布拉罕·J·阿拉-艾哈迈德博士（Abraham J. Al-Ahmad, Ph.D.）和托马斯·J·阿布卢斯卡托博士（Thomas J. Abbruscato, Ph.D.），均来自TTUHSC药物科学系；朱恩·奥基博士（Jun Oki, Ph.D.），来自TTUHSC药物科学系和国家老龄化研究所；佩尔·阿斯克博士（Per Ask, Ph.D.），来自瑞典林雪平大学；大卫·S·黑吉博士（David S. Hage, Ph.D.），来自内布拉斯加大学林肯分校；彼得·J·罗宾逊博士（Peter J. Robinson, Ph.D.），来自国家老龄化研究所。
更多信息：昆汀·R·史密斯等人，《使用体内脑灌注技术评估跨越10个数量级的脂溶性药物的脑内皮通透性、转运和流量》，《中枢神经系统的流体和屏障》（2024）。DOI: 10.1186/s12987-024-00584-y
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