结直肠癌是50岁以上人群中最常见的肿瘤之一。尽管已知它从微小病变或息肉发展而来，但其确切病因尚不清楚——仅知道少数风险因素——通常通过手术、化疗和放疗或生物疗法进行治疗。现在，巴塞罗那大学的一项研究表明，具有互补作用的两种药物帕博西尼（palbociclib）和特拉格莱纳斯（telaglenastat）的组合可能有助于改善这种全球第三常见癌症的临床治疗。
这项新的临床前研究发表在《自然》杂志的《肿瘤基因》（Oncogene）期刊上，首次确定了一个关键的代谢机制，可以解释结直肠癌模型中癌细胞对药物帕博西尼的耐药性。
该研究由巴塞罗那大学生物化学和分子生物医学系（生物学院）教授、巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）和CIBER肝脏和消化系统疾病研究区（CIBEREHD）成员Marta Cascante，以及巴塞罗那分子生物学研究所（IBMD-CSIC）和CIBEREHD的研究员、现任巴拿马科学研究院和高科技服务研究所（INDICASAT）所长Timothy M. Thomson领导。
该论文的第一作者是研究人员Míriam Tarrado-Castellarnau和Carles Foguet，研究团队包括来自巴塞罗那大学、IBUB和CIBEREHD、英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）以及CIBEREHD生物信息学平台的研究人员。
当癌细胞对抗癌药物产生耐药性时
帕博西尼是一种用于治疗雌激素受体表达阳性且人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的药物。最近，帕博西尼的临床和临床前试验已扩展到其他类型的癌症，如结直肠癌。具体而言，它属于一类可以抑制癌细胞中两种重要蛋白质的药物：细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6（CDK4/6）。这些蛋白质在细胞分裂和生长中起着关键作用。由于该药物阻断蛋白激酶的活性，因此可以帮助减缓或阻止癌细胞的生长。
"近年来，已经发现了癌细胞对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKIs）的几种耐药机制，例如我们研究小组在先前研究中描述的谷氨酰胺酶等代谢调节因子的过表达，"巴塞罗那大学整合系统生物学、代谢组学和癌症研究小组负责人、代谢组学、流量组学和系统医学应用于个性化医学新联合疗法设计的先驱Marta Cascante教授说道。
"然而，我们尚未确定这些耐药机制是否是与这些抑制剂联合使用的最合适治疗靶点。"
——第一作者Míriam Tarrado-Castellarnau
在肿瘤中，帕博西尼治疗会导致存活下来的结直肠癌细胞发生代谢组重编程。这种代谢适应最终增强了谷氨酰胺（一种在体内具有关键功能的氨基酸）的代谢和细胞中的线粒体活性。作为这项研究的一部分，研究团队分析了暴露于帕博西尼（抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，CDK4/6）和特拉格莱纳斯（谷氨酰胺酶的选择性抑制剂，谷氨酰胺酶是一种催化谷氨酰胺转化为谷氨酸的酶，在肿瘤过程中表达发生改变）的结直肠癌细胞中的代谢重编程。
对肿瘤增殖的协同效应
研究结果表明，帕博西尼和特拉格莱纳斯的联合治疗"阻止了在第一种药物抗癌治疗中存活的癌细胞的代谢重编程过程"，Marta Cascante教授说道。
对肿瘤增殖的协同效应
"帕博西尼和特拉格莱纳斯诱导互补的代谢反应，使它们特别适合抵消另一种药物引起的代谢重编程。因此，它们的组合对肿瘤增殖产生强大的协同效应。总之，在癌细胞中避免了对帕博西尼的耐药性，并在体外和动物模型的体内实验中减少了癌细胞的增殖，"Míriam Tarrado和Carles Foguet解释道。
"总之，我们相信这些发现证明了在临床环境中使用这种药物组合是一个有希望的建议，"研究团队强调。
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