利用集成机器学习模型增强心血管疾病风险预测：英国生物银行队列研究 - 心脑血管

摘要

目的心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的主要原因，亟需早期风险识别以改善预防和管理策略。传统的风险预测模型，如弗雷明汉心血管风险评分和系统性冠心病风险评估，常因依赖经典统计方法和有限变量范围而表现不足。

材料与方法 本研究利用机器学习（ML）技术，基于英国生物银行队列数据开发并验证全面的心血管疾病风险预测模型。我们的方法整合了遗传评分、临床参数和生活方式因素，为整体心血管疾病、脑血管疾病、血栓性疾病和其他心血管疾病分别创建模型。我们使用了多种机器学习算法，包括岭回归、逻辑回归、支持向量机、随机森林、XGBoost、多层感知器和堆叠模型，并采用严格的交叉验证程序确保模型稳健性。

结果从最初的502407名个体中，240644名参与者被纳入最终分析。整合临床、生活方式和遗传数据的集成模型获得了最高的预测性能，曲线下面积（AUC）达到0.85。仅基于临床数据、生活方式数据和多基因风险评分的模型预测能力较低。分层分析显示不同心血管疾病亚型的表现各异，其他心血管疾病的AUC最高，达到0.83。关键预测因子包括年龄、收缩压、胱抑素C水平和腰围。

结论临床、生活方式和遗传数据的整合显著提高了机器学习模型对心血管疾病风险的预测准确性。我们的模型表现出稳健的性能，AUC比弗雷明汉心血管风险评分提高了0.12，突显了其在临床环境中用于早期风险识别和个性化干预策略的潜在效用。未来研究应着重通过纳入额外预测因子并验证其在不同人群中的适用性来完善该模型。

本领域已知内容

传统的心血管风险评分，如弗雷明汉评分、SCORE2和QRISK2，依赖有限的传统风险因素和线性建模假设，可能无法充分利用大型队列中复杂的临床、生活方式和遗传信息。

本研究新增内容

利用240644名英国生物银行参与者平均12.6年的随访数据，我们证明整合临床、生活方式和多基因风险评分数据的机器学习模型显著改善了心血管疾病风险预测，AUC达到0.85，优于基于单一数据领域的模型，且与弗雷明汉风险评分相比，区分能力提高了约0.12。我们进一步开发了一个仅需20个常规可获取预测因子的轻量级模型，该模型保留了大部分预测性能，同时在临床上具有实用性。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响

这些发现支持将基于集成机器学习的风险预测工具纳入心血管疾病预防策略，使早期更精确地识别高风险个体并指导个性化干预，同时推动在更多样化的医疗环境中进行外部验证和调整。

引言

心血管疾病（CVD）位居全球死亡原因之首。根据2021年全球疾病负担（GBD）报告，2021年心血管疾病导致1940万人死亡，预计到2030年这一数字将增至近2400万。这些疾病在临床识别前通常有较长的无症状期，突显了早期识别高风险个体的紧迫性。2010年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南强调了风险预测工具在推进个体医疗保健和更广泛预防策略中的重要性。

已提出多种用于预测心血管风险的多变量模型，包括弗雷明汉心血管风险评分（FGCRS）、系统性冠心病风险评估2（SCORE2）和QRISK2算法。这些模型整合了年龄、性别、吸烟状况、血压、糖尿病和血脂水平等传统风险因素。尽管这些模型很有用，但它们可能忽略了额外的风险因素，这可能会损害其识别高风险个体的精确性。此外，这些方法通常依赖于Cox或逻辑回归等经典统计方法，这些方法受限于对数据分布、删失和预测因子与结果之间关系线性的假设。

机器学习（ML）技术通过处理广泛而复杂数据集的能力，提供了优于传统模型的显著优势。尽管如此，其应用在一定程度上受到短期随访、包含大量协变量或依赖预定义变量领域和参与者群体等问题的限制，这可能限制其在专业研究环境之外的效用。

在本研究中，我们使用机器学习技术，基于英国生物银行队列数据开发并验证全面的心血管疾病风险预测模型。我们的方法涉及为整体心血管疾病、脑血管疾病、血栓性疾病和其他心血管疾病分别构建模型。目标是创建一个可在个体水平评估心血管疾病风险的可扩展模型。为此，我们采用遗传评分、临床参数和生活方式因素作为不同模型的输入，旨在评估不同模态指标的预测能力，并识别心血管疾病风险的新预测因子。我们的研究旨在提高心血管疾病风险评估在临床环境中的精确性和实用价值。

方法

研究参与者

本研究使用来自英国生物银行的数据，这是一个全面的纵向队列，包括2006年至2020年间从英国22个中心招募的50多万名40至69岁的个体。该多样化队列提供了详细的健康和生活方式信息，接受了广泛的体格检查，并贡献了包括医学影像和基因分析在内的生物样本集合。所有参与者在纳入研究前均提供了知情同意。

研究结局

主要研究终点是通过医院和死亡记录中的国际疾病分类第十版（ICD-10）代码I63、G45、I60、I61、I26、I80.2、I10、I48、I25、I21、I42、I21、I73诊断的心血管疾病。具体而言，脑血管疾病包括I63、G45、I60和I61，血栓性疾病通过I26和I80.2识别。其他心血管疾病定义为终点集中非脑血管和非静脉血栓栓塞的心血管诊断，包括高血压病（I10）、心房颤动/扑动（I48）、缺血性心脏病（I21/I25）、心肌病（I42）和周围血管疾病（I73）。脑血管疾病对应于中风/TIA相关诊断（I63、G45、I60、I61），而血栓性疾病对应于静脉血栓栓塞相关诊断（I26、I80.2）。这些记录与英国的电子健康记录整合，由基于医院的临床医生、全科医生和死亡登记官员持续报告。

候选特征

对基线特征进行了全面的初步审查，以确定一组临床相关变量。如果特征缺失数据超过40%或被认为临床不相关，则将其排除。这种细致的选择过程旨在确保不会忽略与心血管疾病可能相关的任何潜在关联。

总共305个变量被纳入分析，分为人口统计学（n=3）、来自触摸屏问卷的生活方式和健康数据（n=173）、身体测量（n=66）和生物样本检测（n=62）。此外，多基因风险评分（PRS）是从英国生物银行发布的"心血管疾病（CVD）增强PRS"中推导出来的。数据被组织成生活方式、临床因素、遗传评分和集成数据集的独立数据集，便于对不同数据类别与心血管疾病结局之间的关系进行彻底分析。数据分割过程如补充图S2所示。这种结构化方法有助于更详细地探索各种数据维度与心血管疾病发病率之间的相关性。

模型开发

本研究采用全面的机器学习算法套件，为英国生物银行队列构建心血管疾病预测模型。分析工具包括岭回归、逻辑回归、支持向量机（SVM）（具有线性和径向基函数（RBF）核）、随机森林、XGBoost、多层感知器（MLP）和堆叠模型。我们使用嵌套病例对照设计，病例与对照比例为1:9，以确保稳健评估。

在应用资格标准后，我们将符合条件的英国生物银行队列随机分为训练集（80%）和独立测试集（20%）（固定随机种子）。然后在训练集和测试集内部分别进行病例与对照比例为1:9的嵌套病例对照抽样，对照仅从同一分割中的参与者中选择。此程序确保没有参与者（和匹配集）同时出现在训练集和测试集中，防止潜在的信息泄漏。模型开发和调整仅在训练集中进行，保留的测试集仅用于最终评估。为减少大量缺失的影响，缺失率>40%的预测因子被排除，保留预测因子中缺失率>40%的参与者被移除。剩余缺失值使用链式方程方法（MICE风格单次插补）进行插补，以生成一个完整的数据集用于模型开发。为避免数据泄漏，插补模型和所有预处理参数仅在训练集中拟合，然后应用于保留的测试集。在嵌套交叉验证中，插补和预处理在每个训练折中进行，并应用于相应的验证折。模型训练和超参数优化通过五折嵌套交叉验证框架系统进行，进行100次迭代，采用随机搜索技术以提高模型准确性和可靠性。

统计分析

分析纳入了八种机器学习算法。神经网络模型使用NVIDIA Tesla V100 GPU实现，利用Python 3.5.3进行计算任务。随机森林模型的配置包括限制200棵树，树分割基于最佳三个预测因子。支持向量机使用线性核实现，正则化参数优化为42。岭回归通过迭代调整L1惩罚和lambda参数以实现模型收敛。

预处理包括通过链式方程对缺失数据进行全面插补，随后对所有变量进行细致的标准化和归一化。数据集划分将80%分配给训练集，20%分配给验证集。通过在训练数据集上重复10次、五折交叉验证过程严格验证模型性能，通过平均AUC评估超参数调整和模型效能。

为开发具有最少变量且适合临床应用的轻量级心血管疾病（CVD）预测模型，我们分两步进行变量选择：变量重要性排序和顺序前向选择。首先，我们采用轻量梯度提升机（LGBM）根据其重要性对所有变量进行排序，重点关注临床和生活方式因素以及遗传风险。这种排序使我们能够系统地识别和优先考虑对预测准确性贡献最大的变量。为防止乐观偏差，特征重要性排序、通过层次聚类去除冗余和顺序前向选择仅在训练集中进行；保留的测试集未用于任何特征选择步骤，仅保留用于最终评估。

在LGBM排序后，我们实施了层次聚类算法评估并消除表现出多重共线性的冗余变量，从而增强模型的简洁性。此步骤对降低维度至关重要，确保最终模型中包含的变量在统计上既显著又非共线性。聚类后保留的变量基于其调整后的重要性重新排序，并采用顺序前向选择方法。这涉及一次向多个机器学习分类器添加一个变量，具体检查每个步骤中的模型性能。

分类器基于AUC进行评估，最终模型配置因其敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）的最佳平衡而选定。在此过程中，我们观察到在纳入前20个预测因子后，AUC值迅速增加，之后性能增益趋于平稳。最终模型整合了这前20个变量，包括18个临床指标、1个生活方式因素和1个遗传因素，以实现高预测精度和临床适用性。

所有预处理步骤包括使用链式方程对缺失数据进行全面插补，随后进行标准化和归一化。数据集被划分为80%的训练集和20%的验证集，通过重复10次、五折交叉验证验证模型性能。这确保了稳健的超参数调整和可靠的性能指标。通过校准图评估校准，将预测概率与观察结果进行比较，验证模型在临床使用中的可靠性。

结果

研究人群特征

从最初的502407名个体中，排除了78701名已有冠心病、其他心脏病、中风、短暂性脑缺血发作、周围动脉疾病或心血管手术的参与者，以及183062名遗传数据不完整的参与者，最终样本为240644名个体。随访期间，70822人患心血管疾病，包括3301人患脑血管疾病，3266人患血栓性疾病，64255人患其他心血管疾病。

总随访期平均为12.60年，整个队列的累积随访时间约为3032114人年。对照组的平均随访时间为12.35年，约为2097302人年，而病例组的平均随访时间为13.10年，占934812人年。

研究人群的基线特征详见表1。在对照组中，45.8%为男性（n=10104），平均年龄56.52岁（SD 8.05），平均BMI为27.42 kg/m²（SD 4.68）。病例组由63.2%的男性（n=1742）组成，平均年龄63.11岁（SD 5.22），平均BMI为27.80 kg/m²（SD 4.51）。

心血管疾病模型的预测性能

受试者工作特征（ROC）曲线展示了临床数据集、生活方式数据集和遗传数据集模型的比较性能，以及整合所有三个数据集的模型性能。整合生活方式、临床和多基因风险评分的集成模型获得了最高的AUC，为0.84。

仅使用临床数据的模型表现出强大的预测能力。逻辑回归、岭回归和随机森林模型的AUC均达到0.82。具有线性和RBF核的支持向量机模型性能略低，AUC为0.81。神经网络模型（MLP）表现最差，AUC为0.56。仅基于生活方式数据的模型表现出较低的预测能力。随机森林和逻辑回归模型达到最高的AUC 0.67，其次是岭回归，AUC为0.66。仅基于PRS的模型表现最弱，AUC值不超过0.56。这表明仅靠遗传数据不足以准确预测心血管疾病风险。

当整合临床、生活方式和遗传数据时，模型表现出更优的性能。集成模型的AUC达到0.84，表明数据整合带来的显著改进。

心血管疾病亚型的分层分析

为进一步评估模型的预测能力，我们将心血管疾病分层为脑血管疾病、血栓性疾病和其他心血管疾病。对于脑血管疾病，集成模型的AUC为0.73。这一性能表明具有中等区分能力。0.73的AUC表明模型可以正确分类73%的病例。然而，这种中等性能突显了纳入额外预测因子或改进现有预测因子以捕捉脑血管事件复杂病理生理学和风险因素的关键需求。

对于血栓性疾病，模型的AUC为0.66。这一相对较低的AUC指向适度的区分能力，表明模型在准确预测血栓事件方面存在局限性。对于其他心血管疾病，模型表现出强大的预测性能，AUC达到0.83。这一高AUC表明在区分患病和未患病个体方面具有稳健的能力。

分层分析揭示了不同心血管疾病亚型的可变预测性能，强调了心血管疾病的复杂性和异质性。

关键预测因子的识别

为开发包含较少变量且适合临床应用的轻量级心血管疾病预测模型，我们分两步进行变量选择：变量重要性排序和顺序前向选择。首先，我们使用LGBM分类器根据其重要性对所有变量进行排序。接下来，我们应用层次聚类算法消除表现出多重共线性的冗余变量。随后，我们重新排序剩余变量，并采用多个机器学习分类器，以顺序方式一次添加一个预测因子。最终分类器基于其性能（通过AUC评估）选定。我们的分析表明，纳入前20个最重要的预测因子导致AUC值迅速增加。然而，超过20个预测因子后，模型性能显示出平台效应。

在变量重要性排序中，我们比较了不同数据集中的性能。结果表明，在完整数据集中，首次出现非癌症疾病的年龄和实际年龄是最关键的预测因子。其次是收缩压和胱抑素C水平。其他重要因素包括"CVD_PRS"和腰围，这些都在前20个重要变量中。值得注意的是，在这前20个变量中，有18个临床指标、1个生活方式指标和1个遗传因素。在生活方式数据集中，饮食、运动、睡眠和吸烟等因素表现出高重要性权重。

我们还进行了SHAP分析。补充图S4展示了对模型预测贡献最大的前20个特征的SHAP摘要图。横轴代表SHAP值，量化了每个特征对结果影响的大小和方向。正SHAP值表示该特征增加预测风险，而负值表示保护或降低风险的效果。每个点代表一个人，颜色梯度反映原始特征值。

模型验证和性能指标

最终模型纳入前20个预测因子，在测试集上达到了0.85的AUC。在默认50%的截断点，模型表现出85%的敏感性、80%的特异性、88%的阳性预测值（PPV）和87%的阴性预测值（NPV）。将截断点调整为30%将敏感性提高到85%，同时保持特异性在80%，PPV和NPV分别为89%和88%。

使用校准图评估模型校准，表明随机森林模型的预测概率与实际结果紧密一致，表明模型校准良好。

比较分析

我们将开发的算法与弗雷明汉评分、QRISK评分和SCORE2进行了比较，揭示了预测性能的显著改进。在保留的测试集上，轻量级机器学习模型的AUC为0.85，而弗雷明汉评分为0.73，QRISK为0.74，SCORE2为0.74。所有模型的基于阈值的性能指标总结在补充表S2中。我们的模型是在更大的数据集上开发的，独立于规模评估，并展示了出色的AUC值，强调了其在临床环境中的稳健性和广泛适用性。

讨论

本研究强调了在机器学习模型中整合临床、生活方式和遗传数据对心血管疾病风险预测的变革潜力。利用英国生物银行的数据，我们的模型展示了卓越的预测性能，为心血管疾病的早期识别和预防提供了强大工具。

模型性能和比较分析

我们的集成模型达到了0.85的AUC，显著优于弗雷明汉心血管风险评分和系统性冠心病风险评估（SCORE）等传统模型。预测准确性的提升可归因于模型处理复杂高维数据的能力，捕捉各种风险因素之间的细微交互作用。传统模型虽然有价值，但通常依赖线性假设，可能无法充分利用当代数据集中丰富的多面数据。

分层分析揭示了不同心血管疾病亚型的可变预测性能，突显了心血管疾病的异质性。例如，模型对其他心血管疾病的AUC为0.83，表明预测能力稳健。然而，对脑血管和血栓性疾病的AUC分别为0.73和0.66。这些差异突显了进一步改进和纳入额外预测因子以更好地捕捉这些疾病复杂病因的必要性。

特别是，血栓性疾病（AUC 0.66）的较低区分能力可能是多因素的。首先，这种亚型聚合了静脉血栓栓塞表现（如深静脉血栓形成和肺栓塞），可能包括诱发性和非诱发性事件，增加了病因异质性并减少了可学习信号。其次，基于行政ICD编码的结果确定可能引入误分类和标签噪声，通常会削弱模型性能。第三，血栓事件受到时间变化和特定情境触发因素（如近期手术、住院、创伤、制动或活动性恶性肿瘤）以及凝血相关生物标志物（如D-二聚体）的强烈影响，这些因素并未被我们模型中使用的英国生物银行基线特征完全捕捉。这些因素共同可能部分解释了血栓亚型的相对较弱性能，并指出了明确的改进途径。

最近的英国生物银行研究探索了心血管疾病风险预测的补充机器学习策略。例如，使用高维表型的自动化机器学习/集成管道展示了优于传统风险评分的区分能力（如AutoPrognosis与弗雷明汉评分），而其他研究则专注于开发具有少量预测因子和强大性能的简洁风险工具。同时，明确整合多基因和临床信息的模型（如NeuralCVD）报告了在QRISK3等既定临床评分之外的区分和重新分类的增量增益。基于影像的深度学习方法（如眼底摄影，在英国生物银行中进行外部验证）也可以实现高区分能力，但可能需要专门的数据采集和基础设施。在这些研究的基础上，我们的工作强调了临床、生活方式和遗传数据的实用整合；提供了一个轻量级模型以促进现实世界的应用；并评估了多种心血管疾病表型/亚型中预测性能的异质性。

变量重要性和关键预测因子

我们的变量重要性排序突显了几个对模型性能有重大贡献的关键预测因子。年龄、收缩压和胱抑素C水平是最重要的预测因子之一。年龄和收缩压是心血管疾病公认的危险因素，强调了模型与临床知识的一致性。胱抑素C，作为肾功能标志物，成为重要预测因子，反映了肾脏健康与心血管风险之间的相互作用。

腰围，作为中心性肥胖的指标，也排名很高，突显了脂肪过剩在心血管风险中的作用。心血管疾病的多基因风险评分（PRS）虽然单独预测能力较低，但在与临床和生活方式数据整合时显著提高了模型性能。这一发现强调了风险评估需要多方面的方法，将遗传倾向与可改变的风险因素结合起来。

实际意义和临床效用

我们模型的实际效用在于其在临床环境中的可扩展性和适用性。通过利用常规收集的健康数据、生活方式问卷和基因筛查，医疗保健提供者可以实施此模型，更早、更准确地识别心血管疾病高风险个体。这种早期识别对于及时干预至关重要，可以通过有针对性的预防和管理策略显著减轻心血管疾病的负担。

我们的模型在各种心血管疾病亚型中表现出的稳健性能表明其作为风险预测综合工具的潜力。临床医生可以使用此模型根据患者的风险状况进行分层，促进个性化治疗计划和更有效的资源分配。此外，不同类型数据的整合确保了患者健康的全面视图，提高了风险评估的精确性。

就实际实施而言，某些预测因子的整合可行性值得关注。虽然胱抑素C在临床上可用，指南也支持在可获取时使用它（例如KDIGO 2024建议在胱抑素C可用时结合肌酐和胱抑素C以改善GFR估计），但它并未在常规检测中普遍采用，相对于肌酐可能产生增量实验室成本。同样，PRS的临床部署需要基因分型、经过验证的分析和报告流程以及工作流程整合（例如基于电子健康记录的报告），并面临公认的挑战，如不同祖先群体的性能差异，以及向临床医生和患者提供清晰解释和沟通的需求。因此，实用的方法可能是分层实施策略：应用使用常规可用临床和生活方式数据的基线模型进行广泛筛查，并在可用时整合胱抑素C和/或PRS以提供额外的风险细化。

局限性

应承认几个局限性。首先，尽管我们使用严格的保留测试集进行无泄漏模型开发，但仍需要在独立队列中进行外部验证，以建立可转移性并支持实际部署。其次，英国生物银行已知存在选择/参与偏差，这可能会影响对更多样化或更高风险临床人群的推广性。第三，结果主要通过行政/注册编码确定，编码实践中的误分类或异质性可能会削弱区分性能，特别是对于更异质的终点（如血栓事件）。第四，我们的嵌套病例对照抽样策略提高了模型开发的计算效率，但绝对风险校准和临床阈值应在完整队列环境和外部数据集中进一步评估。

未来方向

尽管结果令人鼓舞，但有几个领域值得进一步研究。脑血管和血栓性疾病中适中的预测性能表明需要额外研究以识别和纳入新预测因子。未来研究应探索更细致的生活方式数据、先进影像生物标志物和纵向健康记录的整合，以提高模型准确性。

关于在风险预测中使用遗传数据的伦理考虑必须得到解决。虽然遗传信息可以增强预测能力，但它也引发了关于隐私、数据安全和潜在歧视的担忧。强大的伦理指南和数据治理框架对于解决这些挑战并确保在不损害个人权利的情况下实现遗传数据整合的益处至关重要。

下一步的关键是独立队列和临床环境中的外部验证，以建立超越英国生物银行的可转移性。虽然我们使用严格的保留测试集和无泄漏训练程序进行内部验证，但性能可能因病例组合、编码实践和医疗保健提供方面的差异而在不同人群中有所不同。我们目前正在寻求访问其他大规模人口数据集和多中心医院队列（伦理和数据治理申请正在进行中）。未来的工作将外部验证区分和校准，并在必要时应用校准/模型更新，符合当前关于预测模型研究的报告和偏倚风险指南。

最后，验证模型在英国生物银行队列以外多样化人群中的泛化性至关重要。评估模型在不同人口统计和地理环境中的适用性将确保其在各种医疗保健设置中的广泛效用和有效性。