桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的科学家与国际合作团队共同定义了一种新的遗传性疾病，其特征为早衰和脑功能缺陷。研究人员在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了结果，描述了首个将基因组测序与细胞重编程相结合，以查明导致该新疾病的基因突变并研究其如何引起患者症状的项目。
“我们的合作者发现了一个家庭，其青少年成员出现白发和其他与早衰症（progeria syndromes）相关的特征，”资深及通讯作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯神经科学系Jeanne and Gary Herberger领导力主席、神经疾病中心主任及教授张苏春（Su-Chun Zhang）医学博士、哲学博士说。“在这些疾病中，认知功能通常保存良好。然而，患者进行性运动技能丧失以及神经和智力缺陷表明这是一种未知疾病。”
追踪症状背后的突变
研究团队利用基因组测序和隐性性状定位方法，将疾病追溯至患者DNA中的一个意外位置。研究人员发现该疾病与IVNS1ABP基因的突变有关，该基因携带构建IVNS1ABP蛋白（流感病毒非结构蛋白1结合蛋白）的指令编码。
“关于这个基因和蛋白的研究相对较少，此前从未有人将它们与衰老生物学、早衰疾病或神经病变联系起来，”研究第一作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯职员科学家袁芳（Fang Yuan）哲学博士说。“这在很多方面都是一个谜，我们决心解开它。”
重编程患者细胞寻找线索
为了探究该基因突变的影响，科学家们从受影响的患者身上获取皮肤细胞样本，并将其重编程为诱导多能干细胞。这些细胞被诱导进入一种比干细胞更成熟、但尚未成为神经元或其他脑细胞或神经细胞的状态。这些前体细胞——称为神经祖细胞——保留了患者的IVNS1ABP基因突变，从而可以通过实验了解其在细胞水平上引起的变化。
“在显微镜下，我们发现携带突变的患者来源细胞比对照组（来自未患病兄弟姐妹的重编程细胞）生长慢得多，”张说。
细胞衰老与DNA损伤
这种缓慢的生长表明细胞已进入一种类似僵尸的状态，称为细胞衰老。DNA损伤通常会导致细胞衰老。当研究团队观察遗传损伤的标志物时，他们发现了三种基因组损伤指标，以及与细胞衰老相关的细胞周期抑制基因CDKN2A的表达水平升高。
“为了缩小导致这些细胞衰老的原因，我们进行了后续实验，表明DNA损伤发生在细胞分裂过程中，并且其严重程度足以导致细胞死亡，”袁说。
肌动蛋白动态与细胞分裂的关联
由于该突变基因与细胞分裂没有已知的直接关联，研究人员假设他们的观察结果可能是多种蛋白质相互作用所致。他们的实验列出了14种可能涉及的潜在蛋白质，其中10种与肌动蛋白（actin）有关——肌动蛋白是赋予细胞形状和结构的结构成分之一。
“在细胞分裂过程中，肌动蛋白丝需要形成一个锚定结构，通常呈非常圆润且均匀的环状结构，”张说。“但在突变细胞中，改变的肌动蛋白形成的是萎缩且形状不规则的环，因此细胞不能以对称方式被拉开，从而遭受损伤。”
科学家们怀疑该突变影响了细胞精确协调构建这种肌动蛋白锚定结构的动态过程。
“当这些肌动蛋白动态发生改变时，细胞无法在正确的时间和地点进行细胞分裂，”袁说。
稳定结构与未来治疗
研究团队证明，突变细胞的肌动蛋白动态发生了改变，并且可以用化学物质处理细胞以稳定肌动蛋白结构，从而提高正常细胞分裂的速率。
“这项研究凸显了利用细胞重编程和患者来源干细胞模型来研究罕见及未知疾病的潜力，”张说。
“我们已经证明，如果我们纠正分子过程中的某些步骤，就可以修复部分缺陷，至少在细胞模型中是如此，”袁说。“用我们正在开发的动物模型来补充这些发现将非常重要，但我们已有的成果已经表明，这种方法是一种定义新疾病和开发潜在治疗手段的有力工具。”
出版详情
Fang Yuan 等，IVNS1ABP突变驱动新发现的早衰性神经病变中的细胞衰老，《自然通讯》（Nature Communications）（2026年）。DOI: 10.1038/s41467-026-70756-x
期刊信息
《自然通讯》（Nature Communications）
提供方
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford-Burnham Prebys）
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