大多数人体细胞在受损后可以自我替换。神经元——负责驱动神经系统的细胞——通常无法做到这一点。一旦受伤，它们很少能生成健康的替代品。
在发生中风、脑震荡或神经退行性疾病等事件后，神经元及其轴突更可能恶化而非自我修复。轴突是携带电信号通过大脑和神经系统的长纤维状延伸部分，它们的丧失在神经功能衰退中扮演着主要角色。
关于神经退行性变的新思路
密歇根大学的研究人员发现了挑战长期以来关于神经元为何崩溃的假设。他们的工作提示了新的策略，未来可能帮助保护患者免受进行性神经损伤。
这项发表在《分子代谢》期刊上的研究，也可能有助于解释大脑在受伤后偶尔能恢复的罕见案例。研究人员称，这一新视角可为未来旨在支持大脑自身保护反应的治疗方法打开大门。
糖代谢如何塑造神经元的韧性
研究团队利用一个成熟的果蝇模型发现，神经元对退化的抵抗力与其处理糖的方式密切相关。换句话说，新陈代谢在决定神经元是变弱还是存活中起着核心作用。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会、丽塔·艾伦基金会以及神经科学克林根斯坦奖学金的支持。
“在新陈代谢经常在脑损伤和阿尔茨海默病等疾病中发生改变，但我们不知道这是疾病的原因还是结果，”资深作者、密歇根大学分子、细胞与发育生物学副教授莫妮卡·达斯说。
“我们发现，降低糖代谢会破坏神经完整性，但如果神经元已经受损，同样的操作可以预先激活一个保护程序。轴突不会崩溃，而是坚持更长时间。”
感知损伤并控制退化的蛋白质
第一作者TJ·沃勒，一位博士后研究员，鉴定出两种似乎影响轴突在受伤后保持健康时间的蛋白质。其中一种是双亮氨酸拉链激酶（DLK），它作为神经元损伤的传感器，在新陈代谢被破坏时变得活跃。
第二种蛋白质是SARM1（无菌α和TIR基序蛋白1），长期以来一直与轴突退化相关。研究表明，SARM1活性与DLK反应紧密相连。
“令我们惊讶的是，神经保护反应会根据细胞内部条件而变化，”达斯说。“代谢信号决定了神经元是坚守防线还是开始崩溃。”
当保护转变为损伤
在神经元和轴突保持完整的情况下，DLK活性增加，而SARM1的运动受到抑制。这种组合似乎支持短期保护。然而，研究人员发现这种平衡不会无限期持续。
当DLK长时间保持活跃时，其角色会发生转变。持续激活会导致进行性神经退行性变，逆转早期的保护作用，并随着时间的推移加速损伤。
靶向DLK治疗疾病的挑战
由于其核心作用，DLK已成为研究和治疗神经退行性疾病的重要焦点。然而，沃勒解释说，它的双重性质使其难以安全地靶向。
“如果我们想延缓疾病进展，我们希望抑制其负面作用，”沃勒说。“我们要确保完全不抑制可能实际上在自然减缓疾病中起作用的积极方面。”
找到管理DLK对立效应的方法仍然是一个未解决的挑战。理解像DLK这样的分子如何在保护状态和有害状态之间切换，可能对治疗脑损伤和神经退行性疾病产生重大影响。
达斯和沃勒表示，理解这一机制“为损伤和疾病提供了一个新视角，一个超越简单地阻止损伤，而是关注系统已经在做什么来加强它的视角。”
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