近日发表在《科学进展》上的一项研究发现，提高大脑中一种特定保护性蛋白质的水平，可以减少tau蛋白的有毒积累——tau蛋白与阿尔茨海默病有关。研究结果表明，提高这种蛋白质有助于保护大脑连接，并减少有害炎症。这些发现揭示了大脑如何防御神经退行性疾病的新见解，并指出了潜在的新治疗靶点。
阿尔茨海默病及其他几种神经退行性疾病的特点是大脑中特定蛋白质的异常积累。其中之一是tau蛋白，它通常有助于稳定神经细胞的内部框架。在被称为tau蛋白病变的疾病中，tau蛋白会变形并聚集在一起，形成称为缠结的有毒结构。这些缠结会破坏细胞通讯，最终导致认知能力下降和脑细胞死亡。
过去的遗传学研究已将特定基因SORL1的变异与晚发性阿尔茨海默病风险增加联系起来。该基因负责制造一种名为SORLA的蛋白质。这种蛋白质作为一种细胞受体，参与细胞内部生物区室中物质的分类和运输。此前的研究已经证实，该蛋白质有助于减少β-淀粉样蛋白的积累——这是阿尔茨海默病中另一种关键的有毒蛋白。
尽管对β-淀粉样蛋白有这些了解，但关于这种受体是否也会影响生物体内tau蛋白缠结的形成，人们知之甚少。为了填补这一知识空白，研究人员试图揭示这种分选蛋白究竟如何与tau病理相互作用。科学家们希望观察它在活体系统中对不同类型脑细胞的同时影响。主要作者Huijie Huang和Timothy Y. Huang均任职于桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所，他们领导研究团队确定了改变这种蛋白质的水平是否会改变与tau相关的脑损伤进展。
研究人员利用小鼠开发了专门的育种计划，以检验该蛋白质对大脑健康的影响。他们培育了一种经过基因工程改造、能够产生异常高水平人类SORLA蛋白的小鼠品系。然后，将这些小鼠与PS19小鼠进行杂交，PS19是一种广泛使用的动物模型，表达突变的tau蛋白。PS19小鼠在约8至9个月大时会自然形成tau蛋白缠结，出现脑萎缩，并表现出严重脑炎症的迹象。
通过将这些杂交小鼠与标准PS19小鼠进行比较，作者们可以观察到大量分选蛋白对疾病进展的影响。研究团队分析了不同年龄（包括3、7、9和11个月）小鼠的脑组织，以追踪随时间推移的病理变化。他们利用一系列先进的实验室技术来测量这些生物学变化，包括用于研究大规模蛋白质表达的蛋白质组学，以及用于绘制单个细胞中基因活性的单核RNA测序。
研究团队还在脑切片中使用专门的电生理记录来测量长时程增强——这一过程反映了突触的强化。结果提供了证据，表明额外的SORLA蛋白能够保护衰老的小鼠大脑免受多种破坏性过程的影响。在9个月大的小鼠中，高水平的该分选蛋白显著减少了tau蛋白上磷酸基团的过度添加。这种称为过度磷酸化的化学改变是导致tau蛋白缠结的主要诱因。
额外的蛋白质还防止了大脑充满液体的空间异常扩大——这是一种称为脑室扩张的状况，表明广泛的脑组织损失。此外，与标准的tau蛋白病变小鼠相比，携带额外分选蛋白的小鼠保持了更好的突触可塑性。突触可塑性是大脑连接随时间适应和强化的能力，这是学习和记忆的基础。
除了保护突触外，丰富的蛋白质还抑制了胶质细胞的过度激活。胶质细胞是大脑中的支持细胞，当它们在疾病状态下变得过度活跃时，会引起破坏性炎症。蛋白质组学分析显示，额外的蛋白质使特定分子（如ApoE和C1q）的水平恢复正常。在疾病状态下，这些分子往往会促使免疫细胞对健康突触进行定向破坏。
单核RNA测序提供了不同脑细胞类型中基因活性的高度详细图谱。这种细胞图谱显示，丰富的SORLA蛋白逆转了PS19小鼠中许多与疾病相关的基因特征。分析发现了一种称为semaphorin-plexin信号的细胞通讯通路参与了这一过程。具体来说，在患病小鼠发炎的胶质细胞中发现了高水平的受体蛋白Plexin B1和Plexin B2，但当存在额外分选蛋白时，它们的水平恢复至接近正常。
为了确认他们的发现，科学家们进行了一项补充实验，培育了完全缺乏SORLA蛋白的小鼠。当这些敲除小鼠与PS19 tau模型杂交时，分选蛋白的缺失加剧了脑损伤。敲除小鼠显示出更严重的tau蛋白聚集，以及有毒tau蛋白向其他细胞扩散能力增强。与具有正常蛋白质水平的小鼠相比，它们的胶质细胞炎症和Plexin B受体水平也更高。
在实验室培养皿中使用培养脑细胞的进一步测试有助于解释该蛋白质可能如何发挥其保护作用。科学家们将分离的神经细胞和小胶质细胞（大脑的主要免疫细胞）暴露于有毒的tau聚集体中。人工含有高水平分选蛋白的细胞更有效地从周围环境中捕获有毒tau蛋白。一旦被吸收，该蛋白质帮助将tau蛋白转运到溶酶体（充当细胞废物处理系统）中，从而阻止tau蛋白逃逸并造成细胞损伤。
这些发现的解释存在几个局限性。使用全局基因修饰会影响整个动物，因此很难确定保护作用主要来自神经细胞还是支持性胶质细胞。由于分选蛋白存在于多种脑组织中，观察到的益处可能源于这些不同细胞群之间的复杂相互作用。该受体如何与tau蛋白结合并影响其细胞运输的确切分子机制也尚未完全解决。
另一个局限性是PS19动物模型仅表现出tau蛋白积累。它缺乏同样定义人类阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白斑块。因此，该模型并未完全复制经历全面阿尔茨海默病的人类大脑的复杂环境。研究人员指出，在分离的人类细胞中对该蛋白质进行短期调整，可能与在衰老小鼠中测试的长期遗传变化产生不同的结果。
未来研究计划旨在解决这些空白并在当前发现的基础上进一步推进。作者打算使用同时包含β-淀粉样蛋白和tau病理的更先进动物模型，以更好地模拟人类神经退行性变。他们还希望研究分选蛋白仅从特定细胞类型中移除的基因改造小鼠，这将阐明神经元和胶质细胞的不同作用。该团队计划最终将人类脑细胞移植到小鼠模型中，以观察人类特异性细胞环境如何对该受体蛋白的变化作出反应。
这项研究题为“SORLA上调抑制衰老tau病变小鼠大脑中的病理效应”，作者包括Huijie Huang, Christina Huan Shi, Wenqi Yang, Juan C. Piña-Crespo, Jay Bhatnagar, Julian Curatolo, Rabi Murad, Palak Shah, Alex Campos, Alexandra Houser, Rebecca A. Porritt, Giau Van Vo, Qiang Xiao, Tongmei Zhang, Shengjie Feng, Kevin Y. Yip, 以及 Timothy Y. Huang。
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