科学家们揭示了一种强大的新方法，用于绘制基因如何协同驱动疾病的图谱，为遗传线索与生物学意义之间提供了长久以来寻求的桥梁。信用：Shutterstock
生物医学科学家正竞相识别致病基因，期望这些发现能导向精准靶向治疗，帮助身体恢复健康。
当单一缺陷基因导致疾病时，问题解析路径相对直接。然而，许多病症远为复杂：在此类情况中，多个基因（有时甚至成千上万个）共同发挥作用，使得厘清它们与疾病关联变得异常困难。
一种新型基因组映射方法有望简化这一挑战。在《自然》杂志发表的研究中，格莱斯顿研究所与斯坦福大学的研究人员采用广谱策略，测试细胞中每个基因的影响，将疾病与其他性状与塑造它们的底层遗传系统相连接。由此生成的图谱能够穿透复杂的生物学迷雾，精准定位最可能成为新疗法有效靶点的基因。
"我们现在可以审视基因组中的每个基因，并理解它们如何影响特定细胞类型，"共同领导该研究的格莱斯顿高级研究员、格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所康妮和鲍勃·勒里主任亚历克斯·马尔森医学博士表示，"我们的目标是利用这些信息作为地图，获取关于特定基因如何影响具体性状的新见解。"
揭示遗传风险背后的'原因'
多年来，科学家严重依赖"全基因组关联研究"（GWAS），通过扫描数千人DNA寻找遗传差异与性状（包括疾病风险）的统计学关联。这些研究生成了海量数据集，但将这些信号转化为明确的生物学解释尤为困难，特别是当性状受多基因影响时。
"即使借助这些研究，在遗传层面理解疾病生物学仍存在巨大鸿沟，"第一作者小田峰人医学博士指出。小田峰人在马尔森的格莱斯顿实验室以及斯坦福科学家乔纳森·普里查德博士的实验室担任博士后学者，"我们明白许多基因变异与疾病相关；我们只是不明白为何相关。"
小田峰人将此比作拥有清晰起点和终点的地图，却缺乏连接两者的路径。"要理解复杂性状，我们必须聚焦网络，"与马尔森共同领导研究的斯坦福大学生物学与遗传学教授普里查德表示，"当成千上万具有不同功能的基因共同影响某一性状时，我们该如何思考其生物学机制？"
整合细胞实验与大规模人群数据
为深入探究网络问题，研究团队整合了两个数据库的信息。
其中一组数据来自常用于红细胞性状研究的人类白血病细胞系。先前研究中，一位未参与本研究的麻省理工学院研究员逐个关闭该细胞系中的每个基因，并追踪基因缺失如何改变遗传活性。
马尔森团队随后将这些结果与包含50多万人基因组序列的英国生物银行（UK Biobank）数据配对。小田峰人筛选出基因功能降低并改变其红细胞的个体突变。
结合这两类数据源，研究团队构建出影响红细胞性状的基因网络详细图谱。呈现的画面展现出异常复杂的遗传景观：通过此方法，他们得以看清起点、终点及其中错综复杂的连接路径。研究同时发现，某些基因能同时影响多个生物过程，削弱某些活动的同时增强其他活动。一个典型案例是SUPT5H基因——该基因与β地中海贫血相关，后者是一种干扰血红蛋白生成并可导致中重度贫血的血液疾病。研究人员将SUPT5H连接至三大关键血细胞程序：血红蛋白生成、细胞周期和自噬，并阐明该基因如何通过增强或抑制基因活性影响每个程序。
"SUPT5H调控所有三条影响血红蛋白的主要通路，"普里查德解释道，"它激活血红蛋白合成，减缓细胞周期，并抑制自噬，三者共同产生协同效应。"
该映射方法对免疫学的意义
揭示控制细胞功能的详细遗传通路，有望重塑基础生物学与药物开发领域。
尽管团队识别出基因网络塑造血细胞行为的多种方式，更重要的突破在于工具本身。该研究小组乃至众多其他科学家现在可将相同策略应用于其他人体细胞类型，以揭示驱动疾病的分子模式。
对于专注于T细胞及其他免疫系统组分的马尔森实验室而言，该方法将开启更多发现之门。
"与许多自身免疫疾病、免疫缺陷和过敏相关的遗传负担 overwhelmingly 与T细胞相关，"马尔森表示，"我们期待开发更多详细图谱，以真正理解这些免疫介导疾病的遗传架构。"
这项题为"从调控因子到程序再到性状的基因效应因果建模"的研究发表于2025年12月10日《自然》期刊。作者包括：小田峰人、杰弗里·斯宾斯、托尼·曾、艾玛·丹、尼基尔·米林德、亚历山大·马尔森和乔纳森·普里查德。本研究由美国国立卫生研究院、西蒙斯基金会、劳埃德·J·奥尔德STAR奖、帕克癌症免疫治疗研究所、创新基因组学研究所、拉里·L·希尔布卢姆基金会、北加州JDRF卓越中心、拜尔斯家族、K·乔丹、CRISPR癌症治愈计划、安斯泰来代谢疾病研究基金会、中外制药创新药物发现科学基金会及欧洲分子生物学组织博士后奖学金资助。
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