人体的一半以上甚至不是人类细胞。每个人都携带着近40万亿个细菌细胞，形成其微生物组，这些微生物在不同器官中发挥着各种作用，包括影响消化、心理健康、免疫功能和心血管健康。然而，这个看不见的“器官”的某些成员也可能引发问题，尤其是在个体衰老时。
年龄对身体的所有细胞——无论是人类细胞还是细菌细胞——都会产生不利影响。小鼠实验表明，年龄会改变肠道微生物群的组成。这种扰动可能会打破关键代谢物的平衡，增加诸如心血管疾病等疾病的风险。
苯乙酸（PAA）及其衍生物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）是两种这样的细菌代谢物；两者的较高水平与人类心脏病密切相关。但是，这些微生物代谢物是否驱动心血管老化？如果是，如何驱动？
苏黎世大学的心脏病学家Jürg Beer对此感到好奇。在《自然·衰老》上发表的一项研究中，Beer和他的同事们展示了PAA和PAGln加速了小鼠和人类血管细胞的衰老，从而降低了血管功能。这些发现为进一步探索肠道-血管相互作用以及治疗人类年龄相关疾病的潜在疗法奠定了基础。
斯坦福大学的血液学家Ami Bhatt（未参与该研究）表示：“这是理解微生物代谢物如何生物学地影响宿主过程的一个令人兴奋的进展。我怀疑其中一些发现也可能延伸到其他区域的内皮细胞功能，比如血脑屏障。”
血管最内层的细胞——内皮细胞——显示出各种衰老迹象：DNA不稳定、表观遗传修饰、细胞周期停滞以及炎症分子分泌。这类功能失调的内皮细胞是心血管疾病的主要贡献者。
Beer和他的团队首先调查了PAA和PAGln是否会在衰老动物中引起这些细胞变化。他们在小鼠中测量了这些分子的血浆水平，并观察到老年小鼠中的含量比年轻小鼠高得多。许多老年小鼠的内皮功能较差，使血管不如年轻小鼠那样柔韧。粪便样本的基因组分析显示，老年小鼠中生产PAA和PAGln的微生物基因水平升高，Clostridium物种ASF356成为唯一的可能合成者。研究人员还利用一个包含7000多人的人类队列数据进行代谢物水平分析，发现老年人中Clostridium物种富集且PAA和PAGln水平更高。
Beer说：“随着年龄的增长，人们通过营养和抗生素缩小了微生物组。想法是可以通过重新引入正确的微生物组作为疗法，这在技术上相当简单并且预后有希望。”
在他们的实验中，Beer和他的同事尝试了相反的方法。他们假设如果Clostridium物种确实导致了老年小鼠血管功能的下降，那么它也可以在年轻小鼠中做到这一点。为了验证这一点，他们清除了年轻小鼠的肠道微生物群并引入了Clostridium物种。与未受干扰的年轻小鼠相比，这些动物体内的PAA和PAGln水平显著上升。此外，它们的内皮细胞迅速老化并变得僵硬。
已知的内皮老化的驱动因素之一是由体内过量自由基产生的氧化应激。Beer和他的团队推测，PAA和PAGln可以调节这一过程以诱导血管衰老。他们用PAA和自由基荧光检测器处理人类内皮细胞，观察到与未处理细胞相比，氧化分子水平更高。
鲁尔大学波鸿分校的心脏病学家Arash Haghikia（未参与该研究）指出：“尚待探索的是如何潜在地抑制这些有害代谢物，并看看减少它们是否会影响临床结果。”
尽管单一物种有显著的不良影响，但还有许多其他细菌会产生有益的短链脂肪酸，可以抵消血管衰老。其中之一是乙酸盐，研究人员发现在老年小鼠中乙酸盐水平较低。用乙酸盐处理被Clostridium定植的年轻小鼠恢复了老年内皮细胞的功能。
Haghikia指出，将这些发现转化为临床应用仍有很长的路要走，但Beer建议仍然有一些重要的总体教训值得考虑。富含加工红肉和较少蔬菜的饮食与较高的血浆PAGln水平密切相关，而富含膳食纤维的饮食能刺激短链脂肪酸的产生。“目前归结于正确的营养，”Beer说。
Bhatt对未来疾病的早期诊断和治疗充满期待，“也许以后除了有测量胆固醇等物质的血液测试外，我们还将拥有测量几种重要分子的粪便代谢物测试及调制其水平的治疗方法。”
(全文结束)
