阿尔茨海默病仍然是医学界最具挑战性的疾病之一，影响着数百万人，并每年造成数万亿美元的经济损失。如果你认识的人患有阿尔茨海默病，你很可能亲身经历过这种疾病带来的困难和心碎。几十年来，研究人员一直在努力寻找一种不仅限于缓解症状的治疗方法。如今，一种结合两种现有抗癌药物的突破性疗法可能带来新的希望。
来自**加州大学旧金山分校（UC San Francisco）和格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）**的科学家们采取了一种独特的方法。他们没有尝试从头开始开发新药，而是利用了包含大量现有药物信息的数据库，旨在寻找能够逆转阿尔茨海默病患者体内遗传变化的已获批药物。
寻找合适的药物组合
研究人员首先分析了已故阿尔茨海默病患者大脑中的基因活动。通过逐个细胞地研究脑细胞，他们准确地识别出阿尔茨海默病是如何分别改变神经元和胶质细胞的。在阿尔茨海默病中，负责信息处理的神经元遭受重大损害。而胶质细胞通常起到保护神经元的作用，但在疾病发生时却变得有害。
接下来，研究团队搜索了“连接图谱”（Connectivity Map）——一个包含数千种药物基因反应的数据库——以识别能逆转阿尔茨海默病遗传效应的药物。从1,300种药物中，他们筛选出了10种FDA批准的候选药物。然后，通过分析140万老年患者的医疗记录，他们发现哪些药物在现实世界中与较低的阿尔茨海默病风险相关。
“特别值得指出的是，所有加州大学医疗中心收集的丰富数据直接引导我们找到了最有前景的药物，”参与研究的博士生李亚乔（Yaqiao Li）解释道。“这有点像一场模拟的临床试验。”
两种抗癌药物脱颖而出
在这些候选药物中，科学家们选择了两种抗癌药物——来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）——进行进一步测试。医生通常将来曲唑用于乳腺癌治疗，而伊立替康则用于结肠癌或肺癌治疗。然而，这项研究表明，来曲唑可能逆转神经元中的有害遗传变化，而伊立替康则可能针对胶质细胞的问题。
为了验证这一理论，研究人员使用了经过基因工程改造、会迅速发展阿尔茨海默病的小鼠。这些小鼠携带人类基因，能够模拟严重的阿尔茨海默病症状，包括记忆力丧失和大脑退化。研究人员用其中一种药物、或两种药物组合对它们进行治疗。
结果令人瞩目。组合疗法显著改善了小鼠的记忆力，减少了大脑退化，并阻止了有毒蛋白的积累。单独使用任何一种药物都无法达到这种效果，证实了同时针对两种细胞类型的优势。
“在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中看到计算数据的验证令人非常兴奋，”格莱斯顿研究所的共同作者兼高级研究员黄逸东（Yadong Huang）博士说。他相信人类的临床试验应尽快跟进。
阿尔茨海默病研究策略的转变
几十年来，阿尔茨海默病的研究主要集中在神经元损伤上，尤其是被称为β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结的蛋白质团块。然而，超过98%的新阿尔茨海默病药物在临床试验中失败。为何进展如此有限？科学家们现在认为，这是因为阿尔茨海默病不仅仅是一种疾病。它是一种涉及多种基因、蛋白质和细胞类型的复杂病症。
“阿尔茨海默病很可能是许多基因和蛋白质变化的结果，”黄博士解释道。“这使得药物开发变得非常具有挑战性——传统上，一种药物只针对一个基因或蛋白质。”
最近，研究重点转向了曾经被忽视的胶质细胞。当这些细胞功能失调时，它们会引发炎症，进一步损害神经元。同时针对胶质细胞和神经元代表了一种更有效应对阿尔茨海默病的新策略。
通过药物再利用加速进展
鉴于新阿尔茨海默病药物的高失败率，重新利用现有药物具有重大优势。研究人员可以迅速将这些药物推进临床试验，因为它们的安全性已经得到了充分验证。此外，再利用的药物通常开发成本更低，加快了进入药房的速度。
加州大学旧金山分校和格莱斯顿团队结合了人类临床数据、细胞研究和先进的计算方法，快速识别出有前景的候选药物。加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所代理主任玛丽娜·西罗塔（Marina Sirota）博士强调了这种方法的独特性。
“我们的计算工具打开了直接应对复杂性的可能性，”西罗塔说。“我们很高兴，我们的计算方法引导我们找到了基于现有FDA批准药物的潜在联合疗法。”
阿尔茨海默病治疗的未来
预计到2050年，全球将有超过1.5亿人受到阿尔茨海默病的影响，找到有效的治疗方法比以往任何时候都更加紧迫。来曲唑和伊立替康的组合疗法在动物试验中取得了成功，代表了重要的进展。这些原本用于癌症治疗的药物，可能很快就能为阿尔茨海默病患者带来新的希望。
西罗塔和黄博士对未来的道路充满信心。他们创新的组合策略可能为基于个体患者遗传分析的个性化阿尔茨海默病治疗铺平道路。这种精准方法可能最终突破阿尔茨海默病研究中长期存在的障碍。
“我们希望这能迅速转化为阿尔茨海默病患者的真实解决方案，”西罗塔总结道。
【全文结束】
