背景：镰状细胞病（SCD）是一种遗传性血液疾病，以慢性溶血、炎症和血管闭塞危象（VOC）为特征，导致患者出现多种并发症及预期寿命缩短。目前有效治疗方案有限，但来自代表性不足人群（沙特阿拉伯人）的近期基因组发现为预测分子指导治疗带来新希望。本研究旨在基于SCD相关遗传变异的相互作用，识别适用于再利用的已获批药物，并通过沙特SCD患者的全基因组关联研究（GWAS）数据，发现与疾病严重程度相关的遗传通路中的新型可药物靶点。
方法：采用生物信息学流程评估药物-基因相互作用，并基于沙特人群GWAS数据识别潜在治疗靶点。依据药物-基因相互作用数据库（DGIdb 5.0），通过已知影响SCD病理生理学的基因相互作用，提出适用于再利用的已获批药物。同时利用蛋白质数据库（PDB）和AlphaFold数据库的3D蛋白质结构，通过模拟基因产物的结合口袋评估新型药物靶点。根据DoGSiteScorer数据库估算的更高成药性评分分子，被预测在新SCD治疗开发中具有更高成功率。
结果：本分析识别出78种在SCD中具有再利用潜力的已获批药物；基于安全性特征和关键遗传通路的相互作用，该列表被缩小至21种候选药物。其中辛伐他汀、别嘌呤醇、奥马珠单抗、卡那单抗和依那西普被列为最具前景的药物。此外，由嗅觉受体基因簇（OR51V1、OR52A1、OR52A5、OR51B5和OR51S1）、TRIM基因、SIDT2及CADM3编码的新型药物靶点显示出高成药性评分。
结论：本研究为SCD的药物再利用和新药发现提供了坚实框架，尤其针对沙特人群量身定制。研究结果强调了利用基因组数据识别靶向治疗的潜力，为SCD患者开辟了更个性化、更有效的治疗路径。未来临床试验对验证这些发现并将其转化为临床实践至关重要。
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