摘要
背景
阿尔茨海默病痴呆(ADD)诊断后的生存时间受多种人口统计学、认知和临床因素影响。认知聚类比单独的认知测量更详细，但很少用作生存分析的预测因子。
目标
我们进行了一项长期回顾性研究，跟踪患者从ADD初始诊断到死亡的时间。评估认知聚类和临床数据作为生存时间的预测因子。
方法
我们使用层次聚类基于神经心理学检查(CERAD-Plus)结果识别认知聚类。我们拟合了一个Cox回归模型，使用认知聚类和临床协变量(如年龄、性别、简易精神状态检查[MMSE]评分、年住院率和预先存在的疾病)来预测生存时间。
结果
分析了202名患者(平均年龄=77.79±5.35岁；平均生存时间74.04±41.03个月)的数据。确定了两个认知聚类：遗忘聚类(AC, N=89)和混合聚类(MC, N=80)。Cox回归模型确定了以下变量对较短生存时间的预测最为显著：较高的年龄(HR=1.04)和基线较低的MMSE评分(HR=0.92)，预先诊断的心房颤动(HR=2.06)和谵妄(HR=3.13)，以及较高的精神科(HR=4.84)和躯体(HR=1.67)年住院率。MC组患者的生存时间比AC组患者短(HR=1.45)。
结论
本研究提供了证据，表明在ADD诊断时对神经心理学特征的详细分析可以预测疾病进展。特别是预防精神科住院可能会对ADD患者的生存产生积极影响。
引言
阿尔茨海默病痴呆(ADD)是全球最常见的痴呆形式，因此代表了最大的经济负担。随着预期寿命持续增加，预计受影响的人数将不断增加。
大多数阿尔茨海默病(AD)患者直到临床症状出现时才被诊断，这意味着他们在痴呆阶段被诊断。在此阶段，治疗成本迅速上升，尤其是护理费用，同时生活质量下降和预期寿命缩短。尽管新的AD治疗策略将略微减缓一小部分患者的疾病进展，但控制可修改的风险和进展因素仍然是痴呆治疗的重要组成部分。
ADD的诊断主要基于临床症状表现和典型的皮质萎缩模式。遗忘型海马体类型是最常见的临床表型，其关键症状是学习和回忆新信息的能力受损。其他非典型AD表型包括执行功能障碍额叶变体、命名性失语变体、原发性进行性失语或皮质基底节变体。然而，临床表型，特别是在非典型变体中，有时可能会重叠。
ADD诊断后的中位生存时间范围为三到七年。生存前景受多种因素影响，包括年龄、性别、躯体和认知缺陷以及行为症状。增加ADD患者死亡风险的躯体因素包括常见合并症，如心血管疾病、脑血管疾病和糖尿病。除了这些合并症外，急性医疗事件如感染也会增加ADD患者的死亡风险。感染也是痴呆患者最常见的住院原因，其他包括跌倒、髋部骨折和谵妄。
ADD患者通常作为住院患者被收治到精神科病房，原因是行为和心理症状(BPSD)急性恶化，使家庭护理变得困难。焦虑、攻击性、情绪障碍和睡眠障碍等症状对家庭成员和专业护理人员来说都难以管理。这类情况经常导致住院。频繁再住院可能表明BPSDs或其他躯体疾病的治疗不足或不正确。这对于ADD患者尤其重要，因为ADD本身会增加住院死亡率。
关于ADD患者死亡风险的大量研究集中在诊断时的人口统计学或预先存在的躯体状况上。然而，只有少数研究检查了不同医疗事件如何影响从诊断到死亡的生存时间。此外，大多数研究集中于预定义的随访期，而不是ADD患者的真正生存时间，这降低了它们的意义。
在研究ADD中使用神经心理学特征作为生存预测因子方面存在显著研究缺口。虽然一些研究已经检查了神经心理学变量以预测未来认知下降的速率，但没有研究检查生存率。神经心理学特征比单个神经心理学变量(如语言记忆)提供更全面的ADD患者描述。它们还有助于捕捉ADD患者中发现的神经心理学异质性。几项研究已经确定了ADD患者的各种认知特征，显示不同神经心理学领域的损害。然而，很少有研究检查ADD患者的神经心理学特征聚类及其作为生存时间预后指标的潜力。为了解决这个问题，当前的回顾性长期随访研究评估了从轻度至中度ADD初始诊断到死亡的详细神经心理学和临床测量对生存时间的预测价值。我们假设临床和神经心理学因素对轻度至中度ADD患者的生存有正面或负面影响。我们的分析集中在可修改因素和不同的认知聚类作为初始诊断后较短生存时间的预测因子上。此外，我们评估了预先存在的疾病和初始ADD诊断后年住院率作为ADD生存时间的潜在风险标志物。我们认为，我们的数据有可能改善患者、其家人和医疗保健提供者的护理规划。
方法
这项长期、自然随访研究检查了影响轻度至中度ADD患者诊断后生存的因素。回顾性收集了2006年至2019年间在因斯布鲁克医科大学记忆诊所(精神病学、心理治疗、心身医学和医学心理学系)初次诊断为ADD的202名患者的医疗记录数据。初始痴呆评估包括临床访谈、详细的神经心理学检查、血液采样以及脑部计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。纳入了截至数据分析时(2025年5月1日)已死亡的患者数据。咨询奥地利死亡登记处以确定患者的死亡日期。
纳入标准包括根据NINCDS-ADRDA标准诊断为轻度至中度可能ADD，包括：i)至少在一个记忆领域(语言或图形)和至少另一个认知领域中，经过年龄和教育校正的显著认知功能损害；ii)过去六个月的主观记忆主诉；iii)日常生活活动能力缺陷；iv)临床痴呆评分(CDR)量表得分>0.5；以及v)年龄>60岁。排除了患有严重痴呆(MMSE评分≤15)或其他可能影响疾病进展的主要神经、精神或躯体疾病的ADD患者。研究的主要终点是诊断和死亡之间的生存时间(以月为单位)。
这项回顾性研究得到了奥地利因斯布鲁克医科大学伦理委员会的批准(批准号1102/2024)。由于研究是回顾性的，患者免于签署知情同意书。
本研究尽可能遵循了观察性研究的STROBE指南。
神经心理学和临床测量
在初始评估期间，所有患者都接受了包括简易精神状态检查(MMSE)和阿尔茨海默病登记联盟(CERAD-Plus)电池子测试的全面神经心理学检查。该电池包括语言记忆(单词列表学习、单词列表识别和单词列表延迟回忆)、构造实践(图形绘制)、图形记忆(延迟回忆)、物体命名(波士顿命名测试[BNT])、语言流畅性(动物/分钟，s-单词/分钟)、心理运动速度(连线测试-A[TMT-A])和认知灵活性(连线测试-B[TMT-B])的子测试。为所有认知测量计算了经过年龄和教育校正的z分数。使用30项老年抑郁量表(GDS)评估抑郁。
从当地医院信息系统和奥地利电子健康记录(Elektronische Gesundheitsakte [ELGA])中回顾性收集基线临床数据。这包括诊断时合并症、预先存在的疾病和药物的信息。在研究期间，所有记录的住院被归类为精神科或躯体。住院总次数通过每年生存的入院次数来量化，反映了每年的平均入院次数。该测量反映了基线和死亡时间之间的住院负担，考虑了随访时间的差异。确切的死亡时间从奥地利死亡登记处获取。
统计分析
确定神经心理学聚类
我们对从CERAD-Plus电池获得的神经心理学变量进行了层次聚类分析。由于标准层次聚类需要完整数据，我们排除了在任何考虑的神经心理学变量中具有缺失值的患者(N=33)。这将聚类过程限制在169名ADD患者中，这些患者具有完整数据。为了评估潜在的选择偏差，我们将排除和纳入的患者与我们的主要结果(生存时间)进行了比较。
为了解决多重共线性问题，每个认知域只考虑一个代表性变量进行聚类分析，从而避免了构建总和分数或跨测量提取因子的需要。包括以下神经心理学变量：单词列表延迟回忆、图形记忆(延迟回忆)、构造实践、TMT-A、BNT和语言流畅性(s-单词)。所有变量都在CERAD-Plus电池提供的相同量表上(经过健康个体年龄、性别和教育校正的z转换规范)。
聚类程序使用平方欧几里得距离与Ward链接方法进行。选择Ward方法是为了避免小规模聚类，因为它倾向于创建平衡的聚类解决方案，并建议与平方欧几里得距离结合使用。通过目视检查碎石图(见补充图1)和树状图(见图1)选择最佳聚类数。
使用t检验比较具有正态分布连续变量的聚类，使用Wilcoxon检验比较具有非正态分布连续变量的聚类，使用卡方检验比较具有分类变量的聚类。
使用留一法交叉验证进行逻辑回归，以检查聚类解决方案的内部有效性和神经心理学变量对聚类的相对贡献。
选择CERAD-Plus电池中神经心理学变量的考虑因素如下：延迟回忆是表征ADD最敏感的测量，也是情节记忆测量中一致报告的，因此选择了它，而不是其他情节记忆测量(如即时回忆、单词列表识别)。
TMT-B通常用于评估ADD患者的执行功能，但由于大多数样本无法理解说明或做出无效尝试，只能对一小部分患者进行管理(n=58)。因此，我们在聚类分析中选择了语言流畅性任务来测量执行功能。虽然语义和语音语言流畅性任务都评估执行功能，但我们在聚类分析中包含了语音流畅性(s-单词)，因为它对语言熟练度的依赖较少。
聚类分析显示，遗忘表型患者的语音流畅性表现保持良好(平均z分数=0.21)，而混合表型患者的语音流畅性表现相对较差(平均z分数=-0.76)，标准差差异接近1。进一步分析显示，混合表型患者更可能在TMT-B上有缺失数据(优势比=2.8；χ²(1)=9.41，p=0.002)，这进一步表明聚类过程对执行功能缺陷敏感。
生存时间预测因子：临床测量、人口统计学和神经心理学聚类
为了测试神经心理学聚类之间生存时间的差异，计算了Kaplan-Meier生存曲线，按聚类成员资格分层，并使用log-rank检验比较生存概率。然后，使用Cox回归模型确定聚类对生存时间的影响。
类似地，为了确定临床变量对生存时间的影响，拟合了额外的Cox回归模型。一个模型包括基线合并症和预先存在的疾病作为预测因子(见表1)，另一个包括基线药物(见补充表2)。由于变量数量众多，使用赤池信息准则(AIC)在两个模型中以逐步方式(前向和后向)选择预测因子。
最后，一个额外的Cox回归模型包括年住院率(躯体和精神科)作为生存时间的预测因子。所有Cox回归模型都以基线MMSE评分、年龄、教育和性别作为协变量拟合。
计算E值以确定观察到的关联对未测量混杂因素的稳健性，即未测量但可能与预测因子和生存都相关的因素。更具体地说，E值表明未测量因素需要与预测因子和生存都多强相关才能完全解释观察到的关联。
比例风险(PH)假设针对所有四个Cox回归模型进行了测试。我们使用Schoenfeld残差确认了比例风险假设(详情见补充图2-5)。
结果
患者特征
我们分析了202名患者从轻度至中度ADD初始诊断到死亡的数据(基线年龄61至89岁)。研究人群中女性明显多于男性(χ²=25.66，p<0.001)。在ADD诊断时，最常见的合并症是高血压和脑血管疾病(患病率>60%)，其次是血脂异常和情感障碍(患病率>30%)。这些合并症在两性之间分布均匀。与此一致，最常见的药物治疗是治疗心血管和脑血管疾病的药物和抗抑郁药。初始痴呆评估后，93%的患者开始接受抗痴呆治疗(补充图1)。
ADD诊断后的平均生存时间为74.04±41.03个月，范围从2个月到202个月。表1中列出了ADD患者在诊断时的人口统计学和临床特征的详细信息。
神经心理学聚类
从研究中纳入的202名患者中，169名患者的完整神经心理学子测试数据被收集并用于聚类分析。通过检查树状图(图1)，层次聚类分析的结果表明，两聚类解决方案(混合表型和遗忘表型)是最优的。
两个聚类的神经心理学测量比较(表2)显示，两个聚类的患者在语言和图形记忆测试中的表现同样差(z分数≤1.5)。仅在记忆领域有缺陷的患者被分配到遗忘表型聚类。被分配到混合表型聚类的患者在非记忆领域(包括视觉构造、注意力/处理速度和物体命名)也显示出轻度至中度缺陷(z分数≤1)。
人口统计学变量(年龄、性别和教育)在聚类之间相当。混合表型聚类的患者基线MMSE分数和生存时间明显低于遗忘表型聚类的患者。
使用六个神经心理学变量进行留一法交叉验证的逻辑回归显示90.53%的准确性来区分聚类。根据其回归系数，构造实践(B=-2.75，SE=0.567，p>0.001)和TMT-A(B=-2.67，SE=0.561，p>0.001)对区分聚类的影响最大，其次是语音流畅性(B=-0.95，SE=0.313，p=0.002)和BNT分数(B=-0.76，SE=0.277，p=0.006)。单词列表延迟回忆和构造回忆没有显著贡献(p>0.05)。
比较被排除(33名，平均生存=65.06个月，SD=39.39)和被纳入(169名，平均生存=75.90个月，SD=41.81)聚类过程的患者的平均生存显示无显著差异，t(47.20)=-1.43，p=0.159。
生存时间预测因子：回归分析结果
神经心理学表型和人口统计学对生存时间的影响
根据log-rank检验(χ²(1)=7.80，p<0.01)，两个聚类(混合vs遗忘表型)之间的生存时间显著不同，混合表型聚类的生存概率明显较低，特别是在ADD初始诊断后50至90个月之间。
一个包含基线年龄、性别、教育和MMSE分数的Cox比例风险模型(表3)确定混合表型聚类是较短生存时间的预测因子(HR=1.45，95% CI 1.055-1.998，p=0.022)。该观察效应的E值为1.91(下限CI E值=1.25)。
此外，该模型显示基线年龄越高预测生存时间越短(HR=1.04，95% CI 1.01-1.07，p=0.016)，而基线MMSE分数越高预测生存时间越长(HR=0.92，95% CI 0.87-0.97，p=0.002)。
按聚类成员资格分层的生存曲线如图2所示。
神经心理学表型、人口统计学和临床测量对生存时间的影响
包含基线合并症和预先存在的疾病的Cox回归模型，通过逐步选择，确定了预先存在的房颤和在痴呆初始诊断前的谵妄是预测较短生存时间的显著因素。相应的E值为房颤2.67(下限CI E值=1.79)和谵妄3.78(下限CI E值=2.25)。
心肌梗死病史也被纳入模型，但对预后没有显著贡献。在ADD诊断时的年龄越高和MMSE分数越低也是预测较短生存时间的显著因素。在这个模型中，男性与较短生存相关(见表4)。
包含基线药物、人口统计学和基线MMSE分数的Cox回归模型显示，抗癫痫药物对延长生存时间有轻微影响，相应的E值为2.7(上限CI E值=1.26)。在痴呆诊断时开始抗痴呆治疗对模型没有贡献，未被选入回归分析。
年住院率和人口统计学对生存时间的影响
使用年住院数据拟合的多变量Cox回归模型显示，年精神科和躯体住院率较高的患者生存时间较短。年躯体住院率的计算E值为2.20(下限CI E值=1.91)，年精神科住院率为5.23(下限CI E值=3.73)。
诊断时的年龄越高和MMSE分数越低也预测生存时间更短(见表5)。
讨论
这项长期、自然随访研究检查了202名初始诊断为轻度至中度ADD的患者的诊断后生存影响因素。从初始痴呆诊断到死亡的生存时间范围从几个月到近16年不等。
我们的结果显示，较高的年龄、较低的MMSE评分和男性性别与较短的生存时间显著相关。然而，尽管男性与较短的生存时间相关，但这种效应仅在存在其他合并症时才显著。
对较短生存时间最重要的预测因子是初始痴呆诊断后的年精神科住院率，HR为4.84。尽管在痴呆发作前诊断为谵妄的患病率相对较低(6.4%)，但它在显著预测因子中对预期寿命的负面影响最大，HR为3.13。由于谵妄的E值相对较大(5.71)，其对预期寿命的负面影响不太可能由未测量的混杂因素解释。
对包括神经心理学表型的认知测量的详细分析显示，除了记忆损害外，结构实践、心理运动速度和语言相关功能的缺陷显著导致ADD诊断患者预期寿命缩短。
人口统计学对生存时间的影响
回归分析显示，在所有额外拟合了临床或神经心理学测量的模型中，较高的年龄、较低的MMSE评分与较短的生存时间有显著关联。我们的结果与其他报告在老年和更严重痴呆阶段诊断后ADD诊断后生存时间较短的研究一致。
虽然高龄被广泛认为是痴呆的关键不可修改风险因素，但患者接受初始痴呆评估的年龄可以受到影响。我们真实世界样本的中位MMSE评分为23(范围16-29)，表明大多数患者的初始痴呆评估是在首次临床症状出现几年后进行的。这一发现证实了我们记忆诊所先前的结果，显示只有一小部分患者在初始评估时被诊断为早期ADD。
晚期诊断在日常临床实践中限制了此类真实数据的疾病特异性生存分析。这是因为导致了同质性不高的研究人群。它也导致延迟治疗作为偏见。然而，即使在晚期诊断的患者中，关于疾病修饰机会和进展标志物的数据也很少，因此在临床实践中很重要。
我们的研究发现男性性别与生存时间减少相关，证实了先前的发现。然而，如前所述，当存在其他合并症时，这种效应才显著。由于其他研究发现生存时间没有性别差异，我们假设性别对ADD中生存和疾病进展的影响是多因素的。这些因素可能包括性别在大脑衰老生物学方面的差异以及男女之间心血管疾病等合并症患病率的差异。
神经心理学表型对生存时间的影响
我们的发现表明，在ADD诊断时除了记忆损害外，还存在多领域认知功能损害可以预测生存时间缩短。相应地，我们在混合表型组中观察到较低的MMSE分数，这可以作为多认知领域筛查测量。
我们的结果与Scheltens等人的发现部分一致，他们发现具有非遗忘表型的ADD患者死亡率较高。然而，他们的数据基于多个中心异质性神经心理学测量的神经心理学聚类，因此与我们研究中使用的同质性评估不完全可比。
我们的结果与Sood等人的发现部分相反，他们分析了三种认知特征(明显的视觉空间、语言和平衡的视觉空间和语言损害)，并发现认知特征与生存时间之间没有关联。我们假设多认知领域的缺陷表明更广泛的神经病理学和认知储备的去补偿。这一假设得到了先前纵向数据的支持，显示认知储备可以调节AD中的认知下降。
临床测量和合并症对生存时间的影响
我们发现最常见的躯体合并症是脑血管疾病/高血压和血脂异常，患病率分别为60%以上和30%以上。然而，患病率低于15%的房颤和预先存在的谵妄是预测较短生存时间的显著因素。
尽管谵妄患病率较低(6.4%)，但它对生存时间的负面影响最大。与先前发现谵妄是ADD患者加速认知下降的风险因素和预测因子一致，我们的结果强调了在痴呆护理中预防和监测谵妄和心血管疾病的重要性。
躯体和精神科年住院率对生存时间的影响
我们在研究人群中发现躯体和精神科年住院率较低。尽管研究仅在奥地利九个联邦州之一进行，但我们收集了该地区所有诊所的患者数据。
使用包括年住院率、人口统计学和基线MMSE分数的多变量Cox回归模型，我们发现精神科年住院率的危险比比MMSE分数或年龄预测较短生存时间的危险比高四倍以上。
尽管计算年住院率并不能完全解释时变效应，但该测量为临床使用提供了可靠信息。根据Armstrong等人(2022)和Mendes等人(2025)的研究，与痴呆相关的严重行为障碍增加了死亡风险，是入院精神科病房的主要原因。
此外，来自奥地利前瞻性痴呆登记处(PRODEM-Austria)研究的纵向数据分析显示，这些障碍与痴呆进展更快相关。因此，预防因行为和精神症状加剧而需要住院的精神科病房入院是诊断后支持和痴呆护理的重要组成部分。
综合起来，本研究的结果表明，在ADD诊断时对神经心理学特征的详细分析可以作为疾病进展的预后标志物。此外，预防不必要的住院，特别是精神科病房的住院，可能会对ADD患者的生存产生积极影响。然而，由于我们的单中心设计和来自高收入西欧地区的小样本，我们的结果不能推广。
局限性和优势
本研究有几个局限性。纳入标准包括ADD诊断时间，但不包括首次症状的发作时间，这限制了观察期为患者在医疗系统中花费的时间。此外，由于在晚期阶段无法进行有效的神经心理学评估，被诊断为晚期阶段的患者被排除在外，这限制了本研究的普遍性。
基线处方药物被纳入生存分析的预测因子。然而，由于自然研究设计，确保持续摄入是不可能的。某些预先诊断的低患病率可能降低了检测心肌梗死等对生存减少的影响的能力，与谵妄和房颤在同一模型内。
这由危险比增加但p值大于0.05表明。通过独立研究人群对外部验证聚类结果将是有价值的，尽管所选择的聚类方法非常适合小样本量，但不适用。由于本研究是在单中心进行的，其对其他人群的普遍性可能有限。
此外，确切的死亡原因不可用，无法纳入分析。尽管我们用于分析年住院率对死亡率影响的统计模型对于解释时变效应不是最优的，但这种方法似乎最适合且在临床上有用。至少，由于缺失数据而从认知聚类分析中排除33名患者可能是选择偏差。
尽管有这些局限性，长期随访时间(长达16年)使我们能够预测ADD患者的长期生存，这是我们研究的一个重要优势。其他优势包括对所有纳入研究的ADD患者进行详细的神经心理学检查和医疗史信息(例如，先前疾病和从诊断到死亡每年的住院次数)。
致谢
作者没有致谢要报告。
伦理考虑
这项回顾性研究得到了奥地利因斯布鲁克医科大学伦理委员会的批准(批准号1102/2024)。
参与同意
由于研究是回顾性的，患者免于签署知情同意书。
出版同意
不适用。
利益冲突声明
作者声明，就本研究的研究、撰写和/或出版而言，不存在潜在利益冲突。
资金
作者披露了以下财务支持用于本研究、撰写和/或出版：本研究由奥地利阿尔茨海默病协会和Dr Johannes und Hertha Tuba基金会资助。
ORCID iDs
Timo Schurr
Michaela Defrancesco
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补充材料
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