关键发现
用于治疗便秘的卢比普罗石酮在16μg剂量下，可改善或维持慢性肾病(CKD)患者的估算肾小球滤过率(eGFR)，特别是中度肾功能不全患者。这种作用机制可能涉及刺激肠道菌群生成亚精胺，从而增强线粒体功能并保护肾脏免受进一步损伤。
研究方法
- 便秘在CKD患者中普遍存在，与eGFR加速下降和终末期肾病风险增加相关。尽管动物模型显示卢比普罗石酮类药物可改善肾功能，但尚缺乏随机对照试验验证其对CKD的疗效。
- 日本九个医疗中心开展的二期临床试验纳入118名IIIb-IV期CKD患者，随机分为8μg组、16μg组和安慰剂组，治疗持续24周。入选标准为持续3个月以上eGFR 25-45 mL/min/1.73 m²，其中55例为中度肾功能不全，61例为重度肾功能不全，7.8%患者合并糖尿病肾病。
- 主要终点为基线至24周时吲哚硫酸水平的变化，次要终点包括eGFR下降抑制效果及血尿素氮和尿蛋白水平变化。
- 通过综合代谢组学、16S核糖体RNA扩增子测序和鸟枪法宏基因组分析，评估肠道菌群及代谢通路的改变。
核心结论
- 16μg组的eGFR（基于血清肌酐计算）改善幅度显著优于安慰剂组（P = 0.0457），但该疗效仅见于中度肾功能不全患者。
- 该药物未降低尿毒毒素水平。
- 预期不良反应腹泻的发生率为：8μg组12.1%、16μg组16%，但两组间停药率差异无统计学意义。
- 多组学分析显示，卢比普罗石酮通过重塑肠道微生物组的胍丁胺代谢途径增加亚精胺水平，从而增强线粒体功能并减少炎症反应，可能延缓肾衰竭进展。
临床意义
研究团队指出："卢比普罗石酮是通过调节线粒体功能改善肾功能的新型CKD治疗药物。CKD治疗的主要目标应聚焦于改善肾功能，而非单纯针对尿毒毒素或蛋白尿/白蛋白尿等替代指标。"
研究来源
日本东北大学医学院临床生物学与激素调节系的渡边俊团队领导的这项研究，已于2025年8月29日在《Science Advances》在线发表。
研究局限性
临床研究周期相对较短且样本量较小。观察到的肾脏保护效应属于次要及探索性终点，需谨慎解读。研究对象仅限日本籍参与者，限制了结果在其他种族或更广泛CKD人群中的外推性。
资金来源
研究获得日本医学研究开发机构转化研究网络计划和新药开发研究项目资助，另有其他来源资金支持。某研究者持有卢比普罗石酮用于CKD的日本专利。
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