脑梗死中的远隔抑制现象 - 心脑血管

摘要

费城综合医院收治的15名急性脑卒中患者通过133氙气吸入法进行了多次脑血流量测量。其中12名患者在梗死后第一周内观察到两侧大脑半球的脑血流量呈进行性下降。这种下降部分可由自动调节功能丧失来解释，但与意识水平、临床状况或二氧化碳分压无相关性。非缺血半球中血流量的进行性下降表明，这一过程比"远隔抑制"一词所暗示的单纯神经元轴突传入破坏更为复杂。非缺血半球中的血流变化可能由多种因素共同引起，包括神经元刺激减少的即时效应（受自动调节功能丧失的影响）、血管活性物质释放、脑水肿以及其他因素。

自Kempinsky等人于1961年和Hott-Rasmussen与Skinhoj于1964年首次描述以来，梗死对侧脑血流量的变化已被反复证实。为了解释这种双侧血流量减少现象，提出了多种理论，假设其机制包括神经源性、血管源性和化学性机制。以往对这种被称为"远隔抑制"现象的观察大多受限，因为测量脑血流量的方法具有侵入性，需要颈动脉注射或颈静脉导管插入，使患者面临风险并禁止重复测量。因此，患者通常仅被研究一两次，解释是通过比较不同患者在卒中后不同时间间隔的两侧半球血流量来进行的。这些先前研究未能回答血流量减少是在卒中发作前还是发作后的结果。自开发出氙气吸入法测定区域脑血流量以来，无需使患者面临风险即可进行系列研究。本研究使用此技术首次详细考察了卒中后立即期"非缺血"半球中血流变化的时间进程。这些数据显示，在五到十天的时间内，"非缺血"半球中存在先前未被认识的脑血流量进行性下降。这种血流量下降与临床状况无关，但部分与自动调节功能丧失有关。这些发现有助于发展解释远隔抑制的假设。

研究在费城综合医院进行，对象为15名急性脑卒中诊断患者。每位患者均获得知情同意。患者年龄从47岁到85岁不等，平均66岁。除1名患者外，其余均为黑人。有6名女性和9名男性。7名患者在神经功能缺损发作48小时内接受研究，另有4名患者在72小时内接受研究。1名患者在症状发作后3天接受研究，1名在4天后接受研究。2名患者在症状发作4天后接受研究。1名患者在入院前1周内神经功能缺损进行性加重，另1名患者在3个月内症状进行性加重。最后这名患者经血管造影证实为rolandic动脉局灶性狭窄，是其神经综合征的原因。这些患者通常不进行血管造影；然而，所有患者均进行了腰椎穿刺，结果显示压力正常且无出血迹象。

脑血流量使用Obrist描述的氙气吸入法测定。患者呼吸含有5至7mCi/L浓度氙气的空气混合物1分钟。用4至5个闪烁探测器监测受影响半球上方的头颅清除曲线，2至3个监测对侧半球上方。使用直径11mm、长2.5cm的Harshaw探头置于准直器内。自动化呼气末取样器测量每次呼吸后的呼气末氙气浓度。此测量用作动脉氙气浓度的估计值。每个探头和呼气末探测器的数据由PDP 10计算机处理，使用Obrist设计的程序进行双室分析。数据进一步通过Risberg描述的方法分析，该方法取双室解并计算基于脱饱和第二至第三分钟间隔重建曲线上初始斜率的初始斜率指数(ISIR)。在我们的实验室中，对正常志愿者和脑血管疾病患者的连续研究中，ISIR的变异系数为7.5%。选择Risberg描述的ISIR测定进行分析，而不是快速室血流量，因为在重复研究中快速流量速率的变化明显，同时该室权重也出现同样明显但相反的变化。这些变化被认为是分析方法的人工产物，而非真实血流变化的反映。根据我们的经验和Risberg的经验，ISIR测定比快速流量更为稳定。

患者进行了2至6次血流研究，其中2名患者仅进行2次血流测量。观察期从最少7天到最多90天不等。使用红外二氧化碳分析仪测量呼气末二氧化碳，并用血压计测量血压。临床评分采用260分系统（见附录）。

为评估观察期间流量和其他测量值的变化百分比，将每位患者的各项值平均，偏差以相对于该平均值的百分比偏差表示。使用此平均值是因为在观察期间变化的流量没有对照参考点。

结果

在15名患者中的12名，观察期间非缺血半球的血流量变化超过15%（对照患者变异系数的两倍）*。图1显示了这些变化的时间进程。在12名患者中，随时间推移观察到流量下降。在图2中，将每位患者的流量标准化，使得零百分比流量变化表示等于该患者非缺血半球所有测量值平均流量的流量。这些数据表明，与先前研究的暗示相反（先前研究未详细检查卒中后前10天），远隔抑制并非如该术语所暗示的在卒中发作时达到峰值的现象，而是在第一周内增加的过程。在缺血半球中也发现了类似的变化时间进程，两个半球的血流变化似乎彼此平行，如图3所示。这种关联的相关系数为.846，在.001水平上显著。无论仅检查前10天的数据还是使用全部数据，这种高度相关性都成立。

血流变化与平均血压变化相比，在前10天显示出显著相关性（图4）。然而，相关系数.403仅为与两个半球变化相关的系数的一半。如果检查所有数据，包括10天之后的数据，相关性下降到.211，不再显著。这种在前10天内流量变化与血压变化之间的正相关，与流量和血压在绝对值方面的关系形成对比，后者显示小但显著的负相关（图5）。在绝对值方面，流量与Pco2之间没有显著相关性（r = -.09, p > .5），在值的百分比变化方面也没有显著相关性（r = .124, p > .4）。

讨论

远隔抑制在早期研究中已被证实。在使用颈静脉采样的研究中，不能排除由两个半球静脉血液混合导致人为降低流量测量的可能性。使用外部准直器的研究不受此问题影响；然而，在缺血区域上测量的人为增加流量可能是潜在的误差源。Donley等人已审查了由高流量区域向低流量区域投射和散射辐射引起的这种误差。这种"透视"现象可能解释在缺血区域测量流量的人为升高，但不会产生非缺血半球中人为降低的测量值。

已提出各种机制来解释远隔抑制。Von-Monakow最初使用的术语意味着由于其中枢轴突供应中断而导致神经元活动立即减少。Kempinsky在动物实验中证明了这种机制的实验证据，证明胼胝体在此过程中可能发挥作用。遗憾的是，Kempinsky的研究未测量循环反应。虽然尚未在人体中进行验证此类"神经元"机制存在的研究，但已假设血流量减少将伴随神经元活动减少导致的代谢需求降低。Meyer测量了非缺血半球的代谢，发现其降低。当前数据至少部分与这种提出的"神经元"机制一致。在15名患者中的13名中观察到非缺血半球的初始流量减少。然而，第一周内观察到的血流量进行性下降对远隔抑制的发病机制提出了进一步的问题。

这种观察到的流量进行性减少确实排除了流量变化仅由先前存在的血管疾病引起的可能性。先前研究仅基于临床理由排除先前存在的疾病导致非缺血半球流量减少的可能性。据认为，观察到的这种幅度的流量减少仅见于痴呆患者或历史上不存在神经功能缺损的患者。然而，本研究中显示的非缺血半球流量进行性下降，无论过去病史如何，都不能仅由先前存在的疾病解释。在15名患者中的12名中，双侧同时发生卒中作为两个半球流量变化的解释不太可能，这些患者均未怀疑有栓塞心脏来源。有2名患者经血管造影证实有严重双侧血管疾病，因此不能完全排除这种可能性。

这种神经元机制也无法解释观察到的随时间变化及其与血压的关系。先前研究表明，在非缺血和缺血半球中均发生自动调节功能丧失，我们在前10天的数据中观察到了这种效应。前10天内血压变化与流量变化之间的这种正相关，与使用所有数据时绝对流量与血压之间的负相关形成对比。暗示了高血压对循环的有害影响。Hutchinson和Acheson已全面回顾了高血压和卒中的影响，得出结论认为高血压是卒中的危险因素，在男性中，高血压增加了复发性卒中的风险。在本研究中，4名有卒中病史的患者中有3名平均血压记录为120或更高，其中2名为男性。高血压患者的既往卒中可能解释了这种观察到的负相关。

在卒中后前10天内，流量与血压之间的这种负相关不显著，这是自动调节功能受损的时期。这意味着，虽然高血压在长期对血流有有害影响，可能导致多次卒中，但由于自动调节功能丧失，高血压可能在急性卒中后第一周有益。然而，在证明改善的流量影响最终恢复之前，对这一解释需谨慎。

前10天内压力和流量变化之间的相关性仅为两个半球流量变化相关性的一半这一事实表明，除血压外的其他机制可能对远隔抑制有贡献。

作为观察到的非缺血半球流量进行性减少原因的神经元代谢进行性减少，预计会伴随其他神经功能障碍迹象，如临床状况恶化或意识水平下降。然而，临床状况和意识水平均与观察到的流量变化无显著相关性。事实上，表1显示，在非缺血半球发生大流量变化的12名患者中，至少有7名患者始终完全清醒。患者338、417和425中意识水平和流量的不一致变化显而易见。先前也观察到远隔抑制不伴意识水平变化，Melamed等人也遇到类似情况，即用作脑代谢测量的脑电图与血流量之间缺乏相关性。检查Meyer的数据也无法显示流量与代谢之间的相关性，进一步证明Reivich讨论的流量和代谢的正常耦合可能在卒中后被破坏。Raichle等人也直接提供了代谢和流量分离的证据。

本研究不反驳神经元机制，但发现它不足以解释前10天内非缺血半球流量的进行性下降。在这些研究中未直接评估缺血组织释放的血管活性物质的作用。先前研究表明，梗死后脑脊液中存在血管活性胺，其浓度随时间逐渐下降。然而，这些儿茶酚胺的来源尚未确定，升高可能与高血压相关或源于脑外的可能性仍然存在。因此，升高的儿茶酚胺可能代表高血压的结果而非卒中。无论胺的来源如何，已证明儿茶酚胺对血管张力的改变有影响，并且还提出了对磷酸化的代谢影响。实验数据也更直接地证明了从梗死脑中释放血管活性物质。然而，实验模型中去甲肾上腺素变化的时间进程相当迅速，一项研究中4小时后值恢复正常，另一项研究中24小时后恢复正常，因此不太可能解释人类中观察到的流量减少的缓慢过程。然而，必须考虑物种差异以及多巴胺、血清素和其他血管活性物质的作用。

O'Brien等人先前的研究检查了非缺血半球水肿发展的进程，显示其在梗死后2天达到峰值。如果这种水肿对流量有不利影响，将有助于解释前2天内血流量的减少，然而，到第4天水肿已消退，此机制无法解释血流量后期的时间进程。

无论哪些假设解释远隔抑制，此处提供的数据表明，研究远隔抑制时必须考虑其时间进程。第1天可能最重要的因素在第7天或第14天可能重要性较小。血压变化的影响在前10天内显著，但之后不再显著，最好地证明了这一点。突触后机制和血管活性物质的作用将在未来在此背景下进行评估。由于尚未明确的循环因素导致双侧同时卒中的可能性也值得进一步考虑。

远隔抑制可能由多种原因负责，没有单一假设能解释所有数据。观察到的现象可能是立即神经元效应的复合体，由自动调节功能丧失加剧或掩盖，并受脑脊液中血管活性物质存在的影响。

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附录

以下260分评分系统因对先前发表的经Tuthill等人修改的Gilroy指数不满意而设计，该指数发表在《美国心脏杂志》78: 1, 53-57, 1969上。对Gilroy指数的主要异议是它赋予反射变化的权重较大，而这些变化并不影响患者功能。区分单瘫和偏瘫也往往相当困难，例如当仅受影响腿部存在轻微无力时。尽管存在Gilroy指数和260分系统的这些困难，但至少当由一名观察者使用时，它们之间存在显著相关性（r = .941, p < .001）。每当有疑问时，260分系统得分较低，但遗憾的是仍有一些模糊性。主观结论是，与Gilroy指数相比，260分评分系统在强调皮质卒中而非脑干卒中患者的患者功能方面具有优势。在得出可从一项研究可靠用于另一项研究的评分系统之前，建议进一步修改临床评分。

I. 意识水平：