在本期《血液》杂志中，Zhang等人对巨核细胞生态位的老化及其对造血干细胞(HSC)和祖细胞功能与年龄相关衰退的影响提供了深入见解。这项研究表明，巨核细胞产生的血小板因子4(PF4)在维持年轻HSC表型方面起着关键作用，以及其在老年小鼠中表达减少的影响。引人注目的是，作者表明，通过直接操控PF4的可获得性，可以部分逆转HSC上一些与年龄相关的影响。
HSC老化与功能障碍以及血液系统疾病（如肿瘤和免疫反应缺陷）的发病率增加相关。在HSC中，老化伴随着内在细胞调控失调，例如基因组、表观基因组和转录组的改变。最近的几项研究也证明了老化造血生态位通过外在机制调节HSC功能的作用。随着生物体老化，造血生态位发生显著改变，表现为细胞数量、细胞分布和组织结构的变化。巨核细胞生态位随着年龄增长而特定改变，表现为巨核细胞祖细胞功能改变以及与HSC的相互作用减少。然而，巨核细胞生态位是否影响HSC老化以及巨核细胞影响HSC的机制仍不甚明了。
在此，作者证明小鼠巨核细胞生态位表现出与老化相关的改变，这些改变显著影响骨髓中HSC的功能。他们表明，随着小鼠老化，巨核细胞生态位发生重塑，巨核细胞表现出炎症、细胞周期和自调节基因表达的年龄依赖性变化。许多先前的研究表明，与年轻HSC相比，老年HSC数量增加，但在重建平衡造血系统的能力上存在缺陷。有趣的是，作者在此研究和先前研究中表明，耗尽巨核细胞会导致年轻小鼠中血小板偏向性HSC数量增加，但体内重建能力下降，这与老化情况下的表现相似。相比之下，老年小鼠在耗尽巨核细胞后，HSC数量仅有轻微增加，且体内重建能力没有变化。综合数据表明，老化巨核细胞生态位可能促成了HSC与年龄相关的缺陷。从机理上讲，作者关注了PF4，这是一种由巨核细胞分泌的自调节蛋白。有趣的是，他们的数据表明，PF4的基因敲除导致年轻HSC出现与老化相关的表型。值得注意的是，直接向老年小鼠施用PF4在移植模型中部分恢复了稳态造血系统和HSC功能，显著提高了老年HSC的重建频率和能力。基因敲除方法表明，PF4对年轻HSC的影响至少部分是通过细胞表面受体LDLR和CXCR3介导的。研究的亮点是，PF4也可以减轻来自中老年供体的人类骨髓来源HSC的功能随年龄下降。总之，作者表明巨核细胞产生的PF4是一种维持年轻HSC表型的关键调节因子，使其成为缓解与年龄相关疾病发生的可行靶点。
在年轻小鼠中，巨核细胞产生PF4，进而驱动维持谱系平衡、功能强大的HSC。在老化过程中，巨核细胞生态位发生改变。巨核细胞在形态、数量上发生变化，并产生显著减少的PF4。PF4的减少导致髓系偏向造血和功能强大的HSC丧失。通过直接施用/治疗重组PF4蛋白，可以部分恢复人和小鼠HSC的功能。
这项研究的一个值得注意的方面是，对老年HSC施用PF4并不能完全重现年轻造血功能。正如作者所指出的，这可能与剂量有关。然而，这也可能表明存在平行的、PF4独立的机制，也会驱动与年龄相关的变化。实际上，另一种在老化过程中对HSC产生显著外在影响的细胞类型是间充质基质细胞。此外，已知HSC和造血祖细胞会分泌可能以自分泌方式发挥作用的蛋白质。据我们所知，目前还没有专门证明原始造血分泌组随年龄而改变的研究。鉴于年龄对HSC功能的几乎普遍影响，干细胞和祖细胞产生的至少一些自调节因子很可能发生了变化。此外，正如作者所述，与年龄相关的改变不仅限于细胞数量或特定分子程序表达的变化。相反，生态位也会发生细胞分布和形态的改变。因此，这种重塑产生的其他因素可能会影响细胞功能，例如细胞间接触的差异以及可能改变骨髓氧合梯度的血管变化。考虑到缺氧生态位对HSC功能的重要性，局部氧合的变化可能特别值得关注。为了了解如何最好地减轻由年龄带来的疾病表型，关键是要了解这些各种外在因素如何与老化的内在效应整合，从而导致与老年HSC相关的功能缺陷表型。在此过程中，或许可以阐明将PF4与其他治疗方法结合使用，以完全恢复老化造血功能。
有趣的是，PF4在骨髓移植的小鼠模型中显示出作为促进老化人HSC植入因子的潜力，该模型涉及体外细胞培养后的移植。需要体外操作的疗法的一个关键限制是培养引起的HSC功能丧失。因此，像PF4这样的因子可以用于骨髓或动员外周血在体外生长的转化应用，例如用于基因编辑。在扩大脐带血移植的背景下测试PF4的效果也可能引起兴趣，这是一种在细胞数量有限时使脐带血移植更有效的方法。乍一看，PF4在相对较年轻的脐带血HSC上发挥类似作用似乎出人意料。然而，体外培养可能会人为地使细胞老化，因此PF4可能防止这种人为的功能丧失。应探索将PF4添加到现有扩增技术中。未来的研究还应阐明介导PF4对老化人HSC再生的受体，这将为进一步了解如何有效地靶向这一调控轴以实现造血再生提供深入见解。
总体而言，Zhang等人揭示了一种新机制，使我们更接近于理解造血老化的复杂性，这可能代表着独特的治疗机会。
利益冲突声明：作者声明无竞争性财务利益。
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