自闭症或是一种可治疗的代谢信号紊乱？
新模型揭示自闭症可能源于基因、早期诱因与修复停滞共同塑造的代谢压力
多年来，科学家始终难以将自闭症相关的多样化遗传与环境因素整合为统一解释。如今，加州大学圣地亚哥分校医学院研究者提出创新性"三重打击"代谢模型。该框架认为自闭症源于基因敏感性、生命早期诱因与持续性细胞压力的共同作用。
识别自闭症统一病因的挑战
自闭症研究已逾百年，但单一病因始终难觅。研究者已发现数百个遗传风险因素，同时确认环境污染、孕产妇感染及代谢问题等环境影响。尽管各领域研究提供关键洞见，却难以解释不同因素如何导致相同病症。
数百个基因与自闭症相关，但携带者表现各异。环境因素则在孕期及生命早期——大脑最敏感阶段——增加风险。许多自闭症儿童同时存在代谢或免疫系统问题，暗示该病症影响范围远超最初认知。此前研究缺失能整合压力化学、免疫活动、线粒体变化及肠道变化的统一模型。
加州大学圣地亚哥分校医学院医学、儿科及病理学教授罗伯特·纳维亚克斯博士早期研究提出：名为"细胞危险反应"（CDR）的固有压力反应或可串联各因素。后续跨疾病研究发现代谢与免疫信号存在共通模式，为此观点提供佐证。纳维亚克斯新论文提出的"三重打击"模型，首次将基因、早期诱因与长期压力信号系统整合。
自闭症的新型三重打击代谢模型
该综述整合逾十年遗传学、代谢学、毒理学及早期脑发育研究成果。作者通过跨领域分析构建自闭症发生模型，融合大规模基因研究、自闭症多组学数据及环境暴露流行病学，并纳入压力、感染、有毒金属、空气污染及孕产妇疾病影响线粒体与细胞内化学信号的机制研究。
基于此，模型确立三大关键环节：
- 首重打击：遗传易感性——部分儿童继承"敏感基因型"，使其线粒体与细胞信号系统对环境变化高度敏感。这既可源于特定基因综合征，也可能是常见变异组合。此类遗传特征本身不致病，但构成生物学层面的应激高敏状态。
- 次重打击：环境触发——发生在孕早期至出生后18-36个月关键窗口期。孕产妇免疫激活、污染或代谢压力源等环境诱因，促使敏感细胞在错误时机进入应激状态。
- 三重打击：压力持续——该应激状态在孕晚期或幼儿期持续数月。长期细胞压力被推测会干扰正常脑发育，重塑线粒体功能并影响肠道微生物与免疫系统。
贯穿三重打击的核心机制是一种名为"细胞外三磷酸腺苷"（eATP）的信号分子——它充当"危险信号"。当eATP水平持续偏高，细胞将滞留防御模式而无法恢复常态生长。纳维亚克斯强调："此非功能失常，而是线粒体对感知威胁的精准响应。行为具有化学基础，CDR调控此化学过程。若其长期激活，将使身体资源从正常生长发育转向细胞防御，导致发育中大脑资源不足。"
该综述指出，CDR属于普适性愈合循环"萨鲁吉尼西斯"（salugenesis）的组成部分；在自闭症中，此循环陷入停滞，阻碍细胞功能恢复。这种持续压力阻止大脑从兴奋性向抑制性信号传导的必要转变，引发过度兴奋。该框架同时解释了为何许多自闭症儿童出现肠道问题或睡眠障碍等全身性症状。
纳维亚克斯以苯丙酮尿症（PKU）作为概念验证：该遗传病若不治疗将致严重残疾，但早期代谢干预可使儿童正常发育。他推测自闭症未来或可采取类似策略。
自闭症预防与治疗的潜在策略
该综述将自闭症重新定义为受代谢、免疫及早期发育塑造的病症，而非单纯遗传疾病。论文最具突破性的观点在于：通过孕期或幼儿期干预，或可减少近半数自闭症病例。此预估基于"第二、三重打击"属环境因素且可改变的前提。
"自闭症非单一基因或暴露的必然结果，而是多因素生物交互的产物，其中许多环节可被干预，"纳维亚克斯指出，"理解这些因素如何叠加改变儿童发育轨迹，将使我们构想此前被认为不可能的预防护理与新疗法。"
该模型为新疗法开辟路径，包括靶向ATP信号的药物、旨在平息CDR的代谢干预，以及孕期或新生儿期代谢压力早期筛查工具。"若能在细胞应激反应慢性化前识别并缓解，我们或可改善甚至预防部分最致残症状，"他补充道。
需注意，该论文提出需进一步验证的理论模型。其部分主张依赖跨领域研究关联，某些结论尚属推测而非确证。慢性CDR驱动自闭症的观点存有争议，临床测量此激活状态仍存挑战。早期干预预防大量病例的预估亦属推论。
整体而言，该模型更宜视为整合复杂发现的组织框架，而非自闭症病因的终极答案。它提供新思路，助力研究者更协调地融合遗传、代谢与环境因素。
"透过代谢信号视角理解自闭症，不仅改变我们认知病症的方式——更改变我们应对病症的手段，"纳维亚克斯总结道。此理念亟需严谨检验，但为探索自闭症风险与发育开辟了全新路径。
参考文献：Naviaux RK. 自闭症谱系障碍核心症状的三重打击代谢信号模型. 线粒体. 2026;87:102096.
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