强直性肌营养不良症1型(DM1)是最常见的成人发病型肌营养不良症，影响约1/8000的人口。虽然它以引起肌肉无力和僵硬而闻名，但DM1也会影响其他器官，包括大脑、心脏和胃肠道(GI)。尽管约80%的DM1患者会出现显著降低生活质量的胃肠道问题，包括吞咽困难、胃排空延迟、便秘以及肠梗阻等严重状况，但其根本原因尚未得到充分研究。
开发研究胃肠道问题的小鼠模型
为了阐明与DM1相关的胃肠道问题的原因和潜在解决方案，贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和合作机构的研究人员开发了首个能够复制成人患者中观察到的许多胃肠道问题的小鼠模型。小鼠研究结果及其与人类组织的比较揭示了一个关键机制，并为潜在的新治疗方法打开了大门，这些方法可能会显著改善数千名患有这种毁灭性疾病的人的生活。该研究发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上。
"DM1是由DMPK基因的突变引起的，该突变在基因中添加了DNA构建块的重复三联体(CTG)。虽然未受影响的人群携带5至37个CTG重复，但患病人群则有50个至3000多个重复，"贝勒医学院病理学和免疫学、分子和细胞生物学以及分子生理学和生物物理学教授、通讯作者Thomas A. Cooper博士解释道。
这种DMPK突变导致产生捕获称为肌肉盲样(muscleblind-like, MBNL)蛋白的缺陷RNA分子。MBNL功能的丧失被认为是DM1的主要原因。这些蛋白质通常在发育过程中帮助处理RNA，包括控制基因如何被剪接(切割和连接)。当MBNL蛋白被捕获时，它们无法完成工作。这一过程已知会导致肌肉僵硬和无力，但其在胃肠道问题中的作用尚不清楚。
研究MBNL蛋白的作用
"为了研究MBNL蛋白的丧失如何影响胃肠道中的平滑肌，我们仅从小鼠肠道的平滑肌细胞中去除了这些蛋白，"第一作者、Cooper实验室的研究生Janel A.M. Peterson说。"平滑肌覆盖肠道并推动食物前进。我们专注于这些细胞，以确定仅MBNL的丧失是否足以导致类似于DM1患者的胃肠道问题。"
研究结果提供了DM1如何影响胃肠道的新颖且有时令人惊讶的视角。"我们发现，在肠道平滑肌中缺乏MBNL蛋白的小鼠中，食物通过小肠和结肠的速度更慢，"Peterson说。"出乎意料的是，肠道组织在显微镜下看起来正常——没有炎症或神经损伤的迹象。然而，平滑肌层更厚，小肠更短。这些变化表明肌肉持续收缩。"
研究团队还发现了平滑肌过度收缩的直接证据。"当我们测试体外肠道片段时，我们发现肌肉更加'紧张'，在基础状态下强烈收缩，并在刺激后保持紧绷。"这项研究首次明确证明，仅在平滑肌中MBNL的丧失就可以改变DM1中的胃肠道运动，这是DM1的一个主要症状。
治疗意义和分子机制
DM1中胃肠道平滑肌过度收缩的发现对治疗干预具有重要意义。目前DM1胃肠道症状的治疗方法包括刺激肠道运动的药物。这些治疗往往失败或效果参差不齐。"我们的研究结果表明，对于DM1患者，减少肠道肌肉收缩而非刺激它的药物可能更有效。这与最近的病例报告一致，在这些报告中，抗痉挛药物帮助缓解了严重症状，"Cooper说。
深入研究观察结果的分子机制，研究人员调查了对肌肉收缩至关重要的肌球蛋白轻链(MLC20)蛋白。"当磷酸盐化学标签添加到MLC20时，肌肉收缩，"Peterson说。"我们在DM1肠道模型中发现了更高水平的磷酸化MLC20，这支持了它们的肠道肌肉处于持续收缩状态的观点。"
研究团队还发现，许多其他参与控制肌肉收缩的基因——不仅仅是MLC20——在他们的DM1肠道模型中受到影响。重要的是，这些受影响的许多基因在小鼠和人类之间是共享的，这意味着小鼠模型是研究人类疾病状况的宝贵工具。
未来方向和研究贡献者
"DM1是一种复杂的疾病，胃肠道症状长期以来一直未得到充分研究，"Cooper说。"通过创建特定于胃肠道的小鼠模型并将其与人类组织进行比较，这项研究不仅揭示了一个关键机制，还指出了开发可能对DM1患者产生影响的新治疗方法的途径。"
这项工作的其他贡献者包括Jesus A. Frias、Andrew N. Miller、Krishnakant G. Soni、Yi Zhang、Zheng Xia、John W Day和Geoffrey A. Preidis。作者隶属于贝勒医学院、德克萨斯儿童医院(Texas Children's Hospital)、俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University)和/或斯坦福大学(Stanford University)。
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