急性淋巴细胞白血病(ALL)是美国最常见的儿童癌症，占所有儿科恶性肿瘤的25%，在1至4岁儿童中发病率最高¹。近年来治疗技术的进步使儿童患者的平均5年生存率达到90%¹,²。尽管该癌症的发病率持续上升（图1），但死亡率正在下降¹,³。环境和生活方式相关的可改变风险因素是公共卫生行动的目标。
急性淋巴细胞白血病的发病机制
白细胞起源于淋巴系或髓系，并成熟为构成免疫系统的特化细胞。淋巴系始于淋巴母细胞，进而发展为B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤细胞⁴,⁵。在ALL中（一种影响淋巴系的白血病亚型），细胞停滞在未成熟的淋巴母细胞阶段，因此功能异常。疾病始于骨髓中未成熟B或T淋巴母细胞的过量产生，导致健康血细胞拥挤减少，引发细胞减少症。随着ALL进展，过量生产可扩展至骨髓外部位，如脾脏和肝脏（骨髓衰竭时的代偿性造血部位）。这种有害的非功能性淋巴母细胞过度生长显著削弱免疫系统⁶。
通过公共卫生意识加强早期检测
在大多数ALL病例中，症状严重程度与骨髓浸润程度相关。贫血相关症状如疲劳和呼吸困难很常见，血小板减少表现为容易淤青和出血。严重白细胞减少可能导致发热和反复感染⁷。体格检查通常显示与全血细胞减少症一致的体征，包括苍白、瘀点和紫癜。由于骨髓外浸润，肝脾肿大和淋巴结肿大在儿科患者中经常被观察到⁸。约68%的ALL患者表现为通常无痛无症状的器官肿大，往往在肉眼可见前未被注意。这再次强调了全面体格检查的重要性⁸。虽然造血功能衰竭通常驱动初始体征和症状，但ALL也可能表现为骨髓衰竭的继发并发症，可能延迟准确诊断和治疗启动⁸。
ALL最常见的骨髓外症状涉及肌肉骨骼系统（19.5%）、肾脏（19.5%）、肝脏（13.8%）、眼部（11.5%）、神经系统（9%）和皮肤系统（5.8%）⁸。
- 肌肉骨骼症状可能包括关节痛（最常见于长骨）、高钙血症、椎体压缩性骨折或自发性骨折⁸。在许多儿童ALL病例及其他白血病中，骨痛和跛行是突出的首发症状，这些症状可能被误认为更常见的儿童疾病，从而可能延迟诊断⁸,⁹。
- 肾脏受累由癌细胞浸润引起，可导致血管损伤，引发急性肾损伤、肾脏增大或新出现的不明原因遗尿⁸。
- 肝脏症状通常表现为无痛性肝脏增大，肝衰竭较为罕见。
- 眼部体征可能包括视力模糊或下降、视神经病变、视网膜脱离或眼球突出⁸。
- 神经系统症状常表现为各种神经病变。由脑脊液浸润引起的更严重病例可增加颅内压，导致头痛、视力模糊或认知功能下降⁸。
- 皮肤受累范围从结节和斑块到疼痛性溃疡和皮肤血管炎⁸。
一项系统综述显示，呈现ALL骨髓外症状的儿童平均年龄为7.3±4.6岁。鉴于ALL的发病率高峰出现在5岁以下儿童中，骨髓外症状的初始表现可能导致诊断延迟，因为临床医生可能不太可能将白血病纳入鉴别诊断⁸。
诊断标准：将临床洞察与客观证据联系起来
当骨髓穿刺显示≥20%的淋巴母细胞时，可确诊ALL¹⁰。在更晚期的病例中，如果每微升外周血中存在≥1000个淋巴母细胞，则外周血涂片可能具有诊断价值¹⁰。全面的诊断检查还包括血液病理学评估，这对风险分层、指导治疗决策以及监测化疗后的微小残留病至关重要¹⁰。这涉及对骨髓样本进行染色和免疫表型分析，以评估癌细胞的形态和免疫学特征。
急性淋巴细胞白血病包含几种由特定基因异常定义的亚型，这些异常对指导靶向治疗策略至关重要¹⁰。国家综合癌症网络(NCCN)推荐使用核型分析进行染色体分析，使用荧光原位杂交(FISH)检测特定DNA序列，以及使用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)识别和量化RNA¹⁰。这些方法有助于识别和分类ALL的常见基因亚型，在没有已知突变的情况下，需要进一步的基因检测¹⁰。
新诊断为ALL的患者的初始实验室检查应包括全血细胞计数及分类、肿瘤溶解综合征检测组（乳酸脱氢酶、尿酸、钾、磷和钙）、肝功能测试以及弥散性血管内凝血检测组（D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间）¹⁰。标准检查还包括腰椎穿刺以评估中枢神经系统(CNS)受累情况并给予预防性鞘内化疗¹⁰。（图2）
急性淋巴细胞白血病当前治疗的公共卫生概述
ALL的标准治疗高度个体化，通过基因和免疫表型分析指导，以识别癌细胞上的特定表面抗原¹⁰。这使得能够使用靶向抗体疗法，提高疗效同时减少全身毒性。在适用时，这些靶向疗法被纳入治疗方案。然而，ALL管理的支柱仍然是多阶段化疗方案：诱导、巩固和维持。每个阶段都涉及不同的多药联合方案¹⁰。在整个治疗过程中给予鞘内化疗（如阿糖胞苷或皮质类固醇）以预防或管理中枢神经系统受累¹⁰。
治疗的第一阶段是诱导，旨在快速减少骨髓中的白血病细胞。该方案通常包括长春新碱、皮质类固醇（如地塞米松、泼尼松）以及左旋门冬酰胺酶，可加或不加蒽环类药物（如柔红霉素、多柔比星）¹⁰。研究表明，与泼尼松相比，地塞米松与较低的中枢神经系统复发风险和改善的无事件生存率相关，但不良反应风险更高¹⁰。成功的诱导阶段将使患者达到完全缓解。
下一阶段是巩固，目的是消除任何微小残留疾病¹⁰。此阶段常用的药物包括环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤和COG。通过添加长春新碱和左旋门冬酰胺酶可以加强治疗强度。甲氨蝶呤也被给予，因为它在控制全身性白血病、中枢神经系统受累以及睾丸疾病方面发挥着关键作用。此阶段通常在数月内进行4至6个周期。巩固的强度由初始风险分层指导，高风险患者接受更强烈的方案。
最后阶段是维持治疗，长期目标是预防复发。标准维持治疗包括每日6-巯基嘌呤、每周甲氨蝶呤、间歇性长春新碱和类固醇¹⁰。这是最长的治疗方案，持续2至3年。治疗依从性至关重要，因为不依从可能导致亚治疗剂量和复发风险增加¹³。
对于骨髓中发现的难治性儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)，治疗可能包括¹：
- 联合化疗，可加或不加免疫疗法（双特异性T细胞衔接剂）和/或靶向疗法
- 干细胞移植，使用来自供体的干细胞
- 靶向疗法（奥英妥珠单抗、伊马替尼或达沙替尼）
- 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法：FDA批准用于复发/难治性B细胞前体ALL的疗法包括brexucabtagene autoleucel（用于成人）和tisagenlecleucel（用于25岁以下人群）。这种个性化免疫疗法涉及改造患者的T细胞以表达靶向白血病B细胞上CD19抗原的受体，从而实现精确的免疫介导破坏。细胞因子释放综合征和神经毒性仍是重要的潜在不良反应¹²,¹³
急性淋巴细胞白血病治疗成本上升
ALL治疗成本正在上升。一项对美国ALL总报销医疗成本的分析（包括保险支付和自付费用）发现，3年治疗的平均通胀调整成本为39.4万美元¹⁴。近64%的总成本发生在管理的前8个月内。Turcotte等人进行的这项研究评估了1至30岁（平均年龄6岁）的患者，他们接受了至少3年的连续治疗。
ALL的标准治疗高度个体化，通过基因和免疫表型分析指导，以识别癌细胞上的特定表面抗原。
在专业癌症机构接受治疗的患者自付费用比在非综合癌症中心接受治疗的患者高出两倍多，前者月均713美元，后者为335美元。大部分费用源于诱导和巩固阶段的强化住院化疗和支持性护理。即使在有保险的患者中，治疗地点也显著影响经济负担¹⁵。
风险因素：遗传因素与环境暴露
急性淋巴细胞白血病是一种多因素疾病，通常需要积累多个基因突变才能发展。虽然单个突变通常风险极小，但遗传易感性与环境或感染暴露之间的相互作用可能会增加白血病风险¹⁶。
已在没有已知遗传综合征（如唐氏综合征和Li-Fraumeni综合征）的个体中识别出与增加ALL易感性相关的基因变异¹,⁸,¹⁶。总体而言，ALL的遗传风险相对较低¹⁷。然而，许多与遗传风险相关的基因后来在生命中被发现发生体细胞突变。值得注意的是，ALL患儿的兄弟姐妹患该病的可能性约为普通人群的3倍，兄弟姐妹之间的风险高于父母与后代之间的风险。此外，脐带血测试的研究结果表明，虽然某些致白血病突变可能在子宫内存在，但99%的受影响婴儿从未发展为ALL。尽管这些发现强调了遗传的作用，但也强烈表明环境暴露是ALL发展的关键催化剂¹⁶。
产前接触X光片、产后接触高剂量辐射以及先前因其他癌症接受化疗或放疗是ALL的风险因素¹。子宫内特定环境暴露也与ALL的发展相关。然而，DNA损伤的具体原因尚不清楚。
一项关于子宫内暴露的回顾性病例对照研究揭示了农药暴露与儿童ALL病例之间的关联。该研究分析了1810名15岁前患ALL的儿童与1951名对照（按年龄和性别匹配）¹⁸。调查了父母在受孕前一个月和整个怀孕期间的家庭农药使用情况。每种靶向特定农药类别的调整后ALL风险增加了15%至49%¹⁸。观察到的最强关联是母亲接触白蚁杀虫剂，与未暴露组相比风险增加4倍以上¹⁸。研究作者指出，这些发现可能受到暴露自我报告和潜在回忆偏倚的限制¹⁸。
一项评估父亲在受孕前或怀孕期间吸烟影响的病例对照研究表明，受孕前吸烟风险增加15%，怀孕期间吸烟风险增加20%¹⁹。这种关联的机制尚未完全了解，但可能与已知的香烟致癌物进入生殖系DNA有关，导致精子DNA受损、氧化应激、后代表观遗传改变和免疫失调¹⁹。该研究充分调整了出生时父母年龄、社会经济地位、种族和孕妇饮酒等潜在混杂因素¹⁹。
风险降低的公共卫生视角
早期生活环境和生活方式因素被认为通过调节免疫系统和整体生理发育影响发展急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险。早期社会暴露、出生方式和营养被认为是可能影响免疫发育和ALL风险的可改变因素，但需要更多研究。
一种理论认为，由早期常见感染暴露塑造的强大免疫系统显著降低发展ALL的风险。相比之下，延迟暴露可能导致失调的免疫反应，增加易感性。这一概念被称为"卫生假说"，已研究超过30年，并得到众多研究的支持²¹。英国儿童癌症研究(UKCCS)小组进行了一项研究，比较了近1300名ALL儿童与约6300名健康对照，发现生命第一年参加日托（感染暴露的替代指标）的儿童ALL发病率显著较低²²。同样，长子与弟弟妹妹相比，发展ALL的风险更高，这可能是因为长子早期感染暴露减少⁸。
然而，UKCCS研究的局限性包括其设计，参与者在已知疾病状态后招募，暴露信息通过回顾性问卷获取²²。此外，有临床前疾病表现的儿童可能影响日托出勤率。一项早期大规模研究未能发现日托出勤与ALL风险之间的关联，而14项研究的荟萃分析确认早期社会暴露具有适度保护作用，但也注意到研究间存在显著异质性²³,²⁴。
最近的荟萃分析发现，通过选择性剖宫产出生的儿童发展ALL的可能性比阴道分娩的儿童高18%（P=0.001）²⁵。相比之下，紧急剖宫产未显示此类相关性。值得注意的是，无论选择性还是紧急剖宫产都与急性髓系白血病(AML)的发展无关²⁵。婴儿最初接触微生物群受出生方式影响¹⁶。阴道分娩促进与母体阴道和粪便菌群接触，提供剖宫产所缺乏的免疫学益处¹⁶。
在选择性剖宫产中，婴儿还经历较低水平的应激激素，包括皮质醇和儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素），这些激素在免疫系统成熟中起作用²⁵。阴道分娩期间升高的皮质醇水平模拟了ALL治疗中使用的糖皮质激素的效果，表明潜在的保护作用。通过选择性剖宫产出生的婴儿与阴道分娩的婴儿相比，这些应激激素水平低4至6倍²⁵。相比之下，在产程开始后进行的紧急剖宫产会引发与阴道分娩相似的激素激增²⁵。值得注意的是，剖宫产率一直在上升，2023年占美国所有出生的32.3%²⁶。
营养在塑造婴儿免疫系统中也起着关键作用，母乳提供了最有利的起点。母乳促进多样化健康肠道微生物组的发展，有助于营养吸收和免疫系统成熟。母乳含有乳糖促进生长，对大脑发育至关重要的脂肪，以及滋养有益肠道细菌的低聚糖，从而增强免疫系统²⁷。它还提供400多种不同的蛋白质，其中许多具有专门的免疫功能，以及可能影响长期代谢健康的母体免疫细胞和激素²⁷。病例对照研究表明，母乳喂养6个月或更长时间与ALL风险降低相关⁸。最近，一项基于登记的队列研究发现，至少3个月的纯母乳喂养与ALL风险降低34%相关²⁸。无论分娩方式如何，都观察到这种效果，进一步支持早期肠道微生物组发展的重要性以及多样化肠道菌群可能提供的对白血病发展的保护²⁸,²⁹。
这些发现共同强调了早期生活暴露在塑造免疫能力以及可能降低ALL风险方面的重要性，尽管需要进一步研究以确定因果关系和效应大小。
结论
急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童癌症，其患病率正在增加。尽管预后已改善，但长期后果仍然显著。这种癌症可能造成终身负担，因为即使成功治疗的患者也经常经历长期的身体和心理不良影响。高达20%的患者在诊断后20至25年会发展至少1种慢性健康状况。这些状况大多数是严重的，可能是致命的，包括继发性癌症；代谢或内分泌疾病；不孕；生长受限；骨、神经或心脏毒性；晚期死亡；以及心理社会挑战³⁰。将研究重点从治疗转向预防可以显著降低总体疾病负担⁸。
提高医疗保健提供者（特别是初级保健提供者）对ALL各种表现体征和症状的认识，可以帮助改善早期检测，并通过促进及时转诊和治疗从而提高生存率⁸。
识别可能被轻易误诊的模糊表现，如关节痛、疲劳、淤青或反复感染，是初级保健提供者的关键责任。这些症状应促使进行全血细胞计数(CBC)及分类，如果发现任何异常，则进行外周血涂片检查。对于初始CBC正常但症状持续或恶化的患者，应在一至两周内或临床状况恶化时尽快重复实验室检查。任何血液学异常都应紧急转诊至血液科进行明确评估和骨髓穿刺。此外，对于无法表达症状的儿童，应进行全面体格检查，注意器官肿大、淋巴结肿大、瘀点或紫癜。对于任何原因不明的肌肉骨骼疼痛，尤其是五岁以下儿童，ALL应保留在鉴别诊断中。转诊后的密切随访很重要，以确保评估完成，并且家庭和患者了解跨专业提供的护理。
在关键发育窗口期间可改变的环境暴露可能影响ALL风险。保护因素同样引人注目，强化了早期微生物发展的重要性。然而，需要更多研究，这些潜在风险因素和保护因素尚未建立明确的因果关系。
鉴于当前认识，儿科医生和产科医生处于独特位置，可以教育家庭关于健康环境实践，如避免不必要的农药和烟草烟雾，同时支持循证的孕产妇和儿童健康行为。母乳喂养和逐渐接触多样化环境等实践可能具有广泛的健康益处。筛查和指导应纳入年度健康儿童就诊，包括关于致癌暴露的明确警告。此外，计划怀孕的女性应获得关于减少接触环境毒素的循证指导。
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