在前列腺癌宣传月之际，《靶向肿瘤学》杂志对耶鲁医学院肿瘤学与泌尿学教授丹尼尔·佩特里拉克医学博士进行了独家专访。作为泌尿生殖系统癌症领域的权威专家，佩特里拉克博士在本次访谈中阐述了该领域的重大近期进展。他着重强调了BRCA等基因突变日益重要的临床意义，以及PARP抑制剂的治疗潜力。同时，他指出当前前列腺癌治疗面临的最大挑战在于如何合理序贯使用众多新获批药物，并对PROTAC这类革命性药物的前景表示高度期待——该药物通过激活人体天然蛋白降解系统来对抗癌症。
靶向肿瘤学：您认为临床医生应关注哪些前列腺癌领域的近期进展？
丹尼尔·佩特里拉克医学博士： 前列腺癌多个研究方向已取得突破性进展。首要的是基因突变的识别，特别是BRCA及相关DNA修复酶缺陷的发现。这些突变不仅具有治疗价值，还涉及家族遗传风险。
从家族角度而言，生殖系突变可代际遗传。前列腺癌患者不仅自身受累，其家族成员也可能面临风险，需接受专业遗传咨询及乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等其他癌症的筛查。
在治疗层面，DNA修复缺陷已成为转移性前列腺癌的重要靶点。我们已证实PARP抑制剂对BRCA突变阳性患者具有显著疗效。PARP抑制剂与新一代抗雄激素药物存在潜在协同作用。近期研究显示，将这类药物提前应用于激素敏感阶段可改善影像学无进展生存期，未来或有望提升总生存率。
另一关键趋势是将治疗方案提前应用于转移性疾病。虽然雄激素剥夺疗法仍是转移性前列腺癌的治疗基石，但联合一线抗雄激素治疗可显著延长生存期。目前争议在于是否应同步联合化疗，需根据患者个体情况决策。此外，如我先前所述，PARP抑制剂和PSMA靶向药物正逐步前移，针对适宜患者实施早期强化治疗值得考虑。
您认为前列腺癌领域最大的未满足需求是什么？
最大挑战在于药物序贯治疗。二十年前我协助多西他赛获批时，治疗选择极为有限。如今，免疫治疗药物（如Sipuleucel-T）、微卫星不稳定性患者的帕博利珠单抗、PARP抑制剂、其他化疗药物及镥-177 vipivotide tetraxetan等众多药物已在前列腺癌不同阶段获批，且适应症存在重叠。如何在正确时机给予恰当治疗？更关键的是，某种治疗是否会导致患者丧失后续治疗机会？
在分子标志物方面，前列腺癌亟需开发更多靶向疗法。目前我们拥有PARP抑制剂和针对PSMA表达患者的镥-177 PSMA。未来有望靶向雄激素受体突变，相关研究正在推进中。
您对领域内哪些方向最为期待？
我尤为期待耶鲁即将启动的临床试验。该药物由耶鲁校园研发，属于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。这类药物机制独特，完全不同于既往疗法：它通过放大人体天然蛋白降解系统发挥作用。PROTAC能靶向雄激素受体，将其标记为蛋白酶体的降解目标——这本质是加速自然生理过程。我们在美国临床肿瘤学会年会上已公布ARV-766的初步数据，该药物对雄激素受体突变患者展现疗效。
PROTAC另一突破性发现是能显著上调PSMA表达。耶鲁即将开展PROTAC联合镥-177 PSMA的临床试验，旨在通过此策略提升治疗效果。
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