目标
代谢重编程在调节先天和适应性免疫反应中起着关键作用，但在皮肤自身免疫疾病如皮肤红斑狼疮（CLE）中的作用研究较少。更好地了解CLE中失调的代谢通路可能会带来新的治疗方法、生物标志物以及对疾病发病机制的见解。本研究旨在使用液相色谱-质谱法（LC-MS）比较CLE患者和对照组的皮肤和血清代谢谱。
方法
这是一项横断面初步研究，比较了CLE患者和正常对照组的血清和皮肤代谢谱。患者来自德克萨斯大学西南医学中心和帕克兰健康门诊皮肤科诊所，时间为2019年1月至2020年10月。皮肤和血清样本进行了LC-MS分析。疾病样本的代谢物水平与对照组进行比较，并调整多重假设检验后的显著性水平。
结果
共分析了17个血清样本（9个CLE，8个对照）和11个皮肤样本（5个CLE，6个对照），从CLE样本中获得了313种已知的独特代谢结构。与对照组相比，CLE患者的皮肤中有11种代谢物的丰度差异显著，而血清中仅有2种。CLE皮肤中柠檬酸（log2倍变化（FC）=1.15，p=0.02）和尿嘧啶（log2FC=1.79，p=0.04）水平升高，而环状ADP核糖（cADPr）（log2FC=-0.83，p=0.04）、烟酰胺单核苷酸（NMN）（log2FC=-0.75，p=0.016）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）（log2FC=-0.86，p=0.016）水平下调。与对照组血清相比，CLE血清中阿拉伯糖（log2FC=1.17，p=0.02）和胱氨酸（log2FC=1.04，p=0.03）水平升高。
结论
与NAD+通路相关的代谢物可能在CLE患者的皮肤中失调。目前可用的治疗方法包括烟酰胺补充剂和抗CD38生物制剂，可以纠正这些异常，值得进一步研究。
背景知识
- 皮肤红斑狼疮（CLE）是一种自身免疫性疾病，其病理生理尚未完全明确。
- 代谢组学已被用于鉴定遗传疾病和恶性肿瘤的新诊断和治疗靶点。
- 代谢重编程在调节先天和适应性免疫反应中起着关键作用，但在自身免疫性皮肤病如CLE中的作用研究较少。
研究贡献
- 使用无偏液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学方法比较了CLE和对照组的皮肤和血清代谢谱。
- 与CLE与对照组血清相比，CLE与对照组皮肤样本中差异丰度的代谢物数量更多。
- 几种与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）通路相关的代谢物在CLE皮肤中显著减少。
对研究、实践或政策的影响
- 更好地了解CLE中涉及的代谢通路可能会带来新的治疗选择、生物标志物的发现以及对疾病发病机制的洞察。
- 这项初步研究表明，CLE患者的皮肤和血清具有独特的代谢物谱型，并发现了NAD+代谢异常，这可能具有治疗意义。
讨论
在这项无偏代谢组学研究中，我们的结果表明，代谢物的差异可以区分CLE血清与对照血清，以及CLE皮肤与对照皮肤。值得注意的是，我们比较CLE和对照组皮肤和血清代谢物的新颖方法表明，CLE皮肤中独特表达的代谢物数量比血清中更多。这强调了皮肤在CLE病理中的重要贡献。排除系统性红斑狼疮（SLE）患者，可能导致CLE与对照血清之间代谢物差异较少。
许多代谢物在CLE皮肤样本中表现出差异表达。值得注意的是，与对照组相比，CLE皮肤中cADPr、NAD+和NMN下调。这些代谢物参与NAD+代谢的补救途径。多功能酶CD38催化NAD+分解为cADPr和ADP核糖（ADPr），并水解cADPr为ADPr。此外，CD38还可以在体内水解NMN。CD38/NAD轴的失调与多种风湿性疾病如系统性硬化症、SLE和类风湿关节炎的发病机制有关。CD38的过度激活可能通过依赖B细胞的机制促进慢性炎症。CD38已被确定为难治性SLE的治疗靶点。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗CD38生物制剂达雷木单抗用于多发性骨髓瘤，在两名危及生命的SLE患者中进行了试验，临床症状有所改善。它导致浆细胞耗竭，减少I型干扰素（IFN）活性，降低T细胞活化相关基因表达。另一种抗CD38单克隆抗体mezagitamab在一项针对22名SLE患者的1B期双盲安慰剂对照研究中进行了评估。虽然治疗组和安慰剂组的疾病活动指数没有差异，但CLASI-A≥10的CLE患者对mezagitamab的反应优于安慰剂。
CLE皮肤中较低水平的NAD+具有额外的治疗意义。NAD+是多个细胞氧化还原功能的重要辅因子，对于细胞稳态至关重要，包括三磷酸腺苷（ATP）的生成。口服烟酰胺已被用于治疗自身免疫性皮肤病和预防非黑色素瘤皮肤癌，并能增加循环中的NAD+水平。烟酰胺可防止ATP耗竭，增强细胞能量，通过增强DNA修复和抗炎作用改善角质形成细胞的保护反应，并增强局部皮肤免疫。外用烟酰胺已在盘状红斑狼疮患者中显示出临床益处。此外，NAD+增强化合物具有抗炎作用。例如，NAD+前体烟酰胺核糖可以在NAD+依赖的方式下降低髓系细胞中的I型IFN水平，使其成为SLE管理的潜在辅助药物。
与对照组血清相比，CLE血清中半胱氨酸和阿拉伯糖上调。CLE血清中半胱氨酸的上调可能反映了从胱氨酸到半胱氨酸和谷胱甘肽的下游通路异常导致的这种代谢物积累。治疗选择如N-乙酰半胱氨酸已被用于纠正SLE中的这一通路并减少氧化应激，可能在CLE治疗中发挥作用。此外，阿拉伯糖通过选择性抑制肠道蔗糖参与葡萄糖代谢。由于阿拉伯糖与自身免疫性疾病之间的联系尚未研究，因此需要进一步调查CLE血清中阿拉伯糖上调及其与疾病活动的相关性。
局限性包括样本量小和这些数据对CLE的特异性未知。由于代谢组学分析是在整体样本中进行的，我们的发现反映了全球皮肤变化。未来的研究将包括确认性检测，包括个体细胞分析，更大和更多样化的队列，以确认和扩展这些观察结果。尽管如此，我们这项新颖的初步研究表明，CLE皮肤中失调的代谢物可能与NAD+补救途径的异常有关。这可能为纠正这一途径开辟新的治疗努力，包括CD38阻断和NAD+补充（图2）用于CLE。
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