11β-羟基类固醇脱氢酶亚型调控——骨质疏松症治疗的新药物靶点
伊万·S·科克林¹、彼得·R·列别捷夫¹、阿利姆·A·科奇卡罗夫¹、奥列格·S·古德列夫¹、弗拉基米尔·V·古列耶夫¹、亚历山大·A·多尔日科夫¹、爱德华·I·塔兰¹、米哈伊尔·V·科罗金¹
别尔哥罗德国立研究型大学，俄罗斯别尔哥罗德市胜利街85号，邮编308015
通讯作者：米哈伊尔·V·科罗金（mkorokin@mail.ru）
摘要
引言： 骨质疏松症是老龄化社会中尚未解决的重大公共卫生问题，其药理学矫正方案至今仍存在未解难题。
材料与方法： 该研究基于团队前期关于11β-HSD2型在骨重建与骨修复中作用的发现，结合对PubMed、Scopus、Cyberleninka、Google Scholar及ResearchGate科学文献的内容分析与系统综述。
结果与讨论： 当前骨稳态分子机制研究推动了骨质疏松症防治范式的革新。11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）作为关键代谢酶，可催化细胞内无活性糖皮质激素转化为生理活性形式。近十年研究表明，11β-HSD1活性异常参与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征及骨质疏松症的发病过程。本研究提出通过设计新型唑类杂环化合物作为11β-HSD1抑制剂，调控11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）亚型活性并恢复11β-HSD1/11β-HSD2酶系统的稳态平衡。
结论： 基于唑类杂环结构的11β-HSD1抑制剂有望成为矫正骨重建与修复功能障碍的新型候选药物。
图文摘要
关键词： 骨质疏松症，11β-羟基类固醇脱氢酶，调控，11β-HSD抑制剂，药物靶点。
引言
骨骼是糖皮质激素的经典靶器官。在库欣综合征、长期糖皮质激素治疗或醛固酮增多症等条件下，糖皮质激素活化与骨密度降低存在明确关联（Frenkel等，2015；Kuipers等，2015）。最新研究进一步证实类固醇激素代谢对骨骼发育与分化的关键作用。例如，Hao Xiao团队发现11β-HSD2表达降低使雄性大鼠易受产前咖啡因暴露诱导的骨质疏松症影响（Xiao等，2020）。同时，美国研究团队确认Hsd11b1是新型化合物的药理靶点，该化合物可限制成骨分化并抑制破骨细胞功能活性（Garcia等，2021）。
基于上述发现，本研究旨在确立调控11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）亚型活性并恢复11β-HSD1/11β-HSD2酶系统稳态的科学依据，提出开发新型11β-HSD1抑制剂作为矫正骨重建与骨修复障碍的创新药理策略基础。
材料与方法
研究依据源于团队前期关于11β-HSD2型在骨重建与骨修复中作用的发现，结合对PubMed、Scopus、Cyberleninka、Google Scholar及ResearchGate文献的系统分析。本研究获俄罗斯科学基金会资助（项目号25-14-00244）。
结果与讨论
本团队前期研究表明：11β-HSD2缺失的Hsd2-/-基因型小鼠在6月龄时骨密度（BMD）已显著降低，该现象在7-8月龄持续进展。至8月龄时，骨密度下降伴随骨微循环显著减弱及内皮功能障碍指数升高，证实内皮功能障碍与一氧化氮代谢异常参与病理进程。该结果与双侧卵巢切除骨质疏松大鼠模型中观察到的血管内皮改变一致（Sobolev等，2018；Korokin等，2022）。
鉴于内皮功能障碍、动脉粥样硬化与骨重建紊乱的关联性，本研究进一步观察了11β-HSD2与载脂蛋白E双缺失（Hsd2-/-/Apoe-/-）转基因小鼠的骨组织。既往研究证实此类小鼠血管内皮促炎反应显著增强。实验证据表明：皮质醇代谢是骨组织营养、代谢及矿化的关键调控因子，而皮质醇浓度升高将触发级联反应最终导致骨营养障碍与骨质疏松（Korokin等，2022）。
在股骨骨折模型中，Hsd2-/-和Hsd2-/-/ApoE-/-基因型动物的骨不连发生率分别较野生型增加3倍和3.5倍。这证实11β-HSD2缺失状态下，破骨细胞分化驱动的骨吸收过程超过骨合成。本研究重复验证了前期结果：7.5月龄小鼠股骨近端干骺端骨折后6周，实验组骨密度降低现象显著，且11β-HSD2与ApoE双缺失小鼠表现更为突出（Korokin等，2023）。
与此同时，实验证据表明11β-HSD1是治疗类固醇激素代谢障碍相关疾病的理想药理靶点。目前全球已有25种基于11β-HSD1抑制剂的药物处于研发阶段，其中8种进入临床试验，18种处于临床前研究。作为多数完整细胞中的主要还原酶，11β-HSD1催化活性糖皮质激素再生，从而增强细胞水平的糖皮质激素作用。肥胖状态下脂肪组织11β-HSD1表达选择性升高，加剧代谢并发症；衰老大脑中该酶水平上升则加重糖皮质激素相关认知障碍。实验证实11β-HSD1缺陷或选择性抑制可改善代谢综合征多项指标，并增强认知功能（Chapman等，2013；Kupczyk等，2022）。
近几十年来，多种11β-HSD1抑制剂通过高通量筛选和基于结构的分子设计策略被发现。构效关系（SAR）研究显示金刚烷基是AZD-8329、“KR”系列、UI-1499及PF-877423等化合物的常见结构模体，该片段通过与Tyr158、Ala198等残基形成疏水相互作用增强抑制活性。但研究提示金刚烷基可能引发代谢紊乱（Zhu等，2008）。
为克服此局限，常引入酰胺、羧酸或羟基等亲水基团优化理化性质。类似地，苯基或环己基等疏水取代基在11β-HSD1抑制剂中也普遍存在，通过与酶形成疏水相互作用增强活性（Zhu等，2008）。
由于不同实验方法导致报道的IC50值差异较大，抑制剂活性难以直接比较。通常形成更多氢键的抑制剂表现出更强活性。例如KR-67183通过与Ser170、Leu217形成氢键作用于人11β-HSD1，其抑制效力较KR-67105高约20倍，归因于其与Val227、Leu230残基的额外相互作用。
Park等（2014）研究证实新型选择性11β-HSD1抑制剂KR-67500具有抗糖尿病、抗脂肪生成及抗骨质疏松活性。该化合物改善DIO-C57BL/6小鼠葡萄糖耐量与胰岛素敏感性，抑制皮质酮诱导的3T3-L1前脂肪细胞分化，促进BMP2诱导的C2C12成骨分化，并抑制RANKL诱导的骨髓巨噬细胞破骨分化，提示其在2型糖尿病、肥胖及骨质疏松症防治中具有治疗潜力。
综述显示，尽管研究投入巨大，目前仅7种选择性11β-HSD1抑制剂进入代谢综合征、2型糖尿病及肥胖相关疾病的临床试验（I-II期）。例如INCB13739和RO-151用于2型糖尿病患者（Heise等，2014）；MK-0916针对2型糖尿病合并代谢综合征，MK-0736用于肥胖高血压共病（Wright等，2013；Shah等，2011），但后者研发已中止。除INCB13739成功降低糖化血红蛋白及空腹血糖外（Rosenstock等，2013），其余抑制剂均未显著改善临床结局，且该化合物因不明原因未上市。截至目前尚无11β-HSD1抑制剂进入III期临床试验。
2022年，英国Nantia Othonos团队在牛津丘吉尔医院完成AZD4017（11β-HSD1抑制剂）的随机双盲安慰剂对照研究（NCT03111810）。32名健康男性志愿者在泼尼松龙治疗同时接受AZD4017或安慰剂。虽然主要终点（双步高胰岛素-正常血糖钳夹试验的血糖变化）未达成，但AZD4017组未出现安慰剂组观察到的肝胰岛素敏感性恶化。此外，该药物显著改善脂质代谢标志物及骨组织修复，且夜间血压低于安慰剂组。研究中4例AZD4017相关不良事件均未达严重程度（Othonos等，2023）。
结论
调控11β-HSD稳态揭示了类固醇激素细胞内调控的新兴生物学机制。通过调节该稳态平衡，为治疗类固醇激素代谢障碍相关疾病提供了新治疗机遇。本研究团队已开发系列11β-HSD1抑制剂，正探索调控11β-HSD1/11β-HSD2系统稳态的可能性，旨在建立矫正骨重建与骨修复过程的新型治疗策略。
附加信息
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
资金支持
本研究获俄罗斯科学基金会资助（项目号25-14-00244）。
数据可用性
本研究所有支持数据均见于正文。
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