分子克隆、下一代测序、CRISPR技术——我们不断见证技术进步如何革新癌症研究，使科学家能以前所未有的深度探索癌症生物学。每项新技术都拓展了我们对癌症复杂性的认知，但同时带来更多问题和机遇。毋庸置疑，持续创新是推动癌症研究的关键，而人工智能（AI）已展现出巨大潜力。
凭借其超凡的数据处理能力和复杂模式识别技术，AI正帮助研究人员深入探索癌症生物学基础，开发创新治疗方法，并提升患者护理水平。在近期两场重要会议——AACR人工智能与机器学习特别会议和AACR肿瘤免疫学AI与机器学习网络研讨会上，研究人员展示了AI在癌症研究全领域推动突破的前景。
在本两篇系列文章的第一部分，我们将重点介绍这些报告中展示的发现科学和转化癌症研究应用，包括AI在表征肿瘤突变图谱、识别新抗原和新药靶点、辅助药物发现等方面的能力。第二部分将聚焦研究人员探索的创新临床AI应用，以改进癌症诊断和治疗。
发现科学中的AI应用：深化癌症认知
已知基因变异驱动癌症发展，数十年研究已发现关键致癌驱动因子，如突变型p53、BCR-ABL融合基因和突变型KRAS等。然而威尔康奈尔医学院的John-William Sidhom博士指出，这些里程碑研究大多孤立观察每个变异。"癌症发展并非单一突变所致，而是通过协同变异网络形成特定表型。现有工具无法解析这些复杂基因组特征中的模式。"
为理解患者癌症变异间的关系及其生物学影响，Sidhom团队开发了基于癌症基因组图谱(TCGA)和AACR Project GENIE数据库的大语言模型。该模型通过局部分析（识别单个变异及其DNA序列环境）和全局分析（研究变异共现关系）构建肿瘤突变指纹。通过双层Transformer架构，模型能自主识别变异的致病性、良性或意义未定分类。
验证显示该模型在结直肠癌中发现的致病变异与Vogelstein结直肠癌发生模型完全吻合，不仅准确识别APC、KRAS和TP53驱动变异，还确定其发生顺序。Sidhom强调："这打破了必须预先知道研究目标变异的范式，可发现既往未知的致病性变异，包括患者特异性变异。"
该模型已展示出预测临床药物反应的潜力，通过肿瘤DNA信息预测离体药物筛选结果，为合理设计药物联用方案或临床治疗预判提供支持。Sidhom展望："这就是未来癌症治疗的雏形——获得癌症基因组后，通过模型解析变异，找到最优药物组合。"
转化应用：开拓癌症治疗新路径
在AACR肿瘤免疫学网络研讨会中，研究人员展示了AI在转化研究中的多项突破：
发现精准治疗新靶点
斯坦福大学的Arnav Mehta博士指出，当前已进入多模态数据爆炸时代。通过生物信息神经网络架构，AI显著提升了对疾病进展和治疗耐药相关基因及通路的预测能力。达纳-法伯癌症研究所Eliezer Van Allen团队利用AI分析3000多例前列腺肿瘤的测序数据，发现MDM4蛋白与雄激素剥夺疗法耐药相关，实验室验证显示MDM4抑制可延缓耐药前列腺癌细胞增殖。
识别高质量个性化新抗原
纪念斯隆-凯特琳癌症中心Benjamin Greenbaum博士介绍，AI可通过预测新抗原的"非我"识别概率和靶向后对癌细胞适应性的影响，优化治疗性癌症疫苗设计。在胰腺癌个性化疫苗研究中，该团队利用AI整合患者肿瘤测序数据和微生物免疫原性肽信息，成功筛选出可诱导特异性免疫反应的新抗原靶点。临床试验显示，8例接受该疫苗的胰腺癌患者无复发生存期显著延长。
加速药物发现
传统药物研发需经历漫长的蛋白结构解析、化合物筛选和优化流程。AlphaFold等AI工具可加速靶标结构预测，而"机器学习引导演化"模型可在计算机中迭代优化药物设计。Mehta博士指出，该方法在抗体设计中5轮演化即可获得优化分子，同时可自动化预测药物毒理学和药代动力学特性。随着新免疫肿瘤靶点的不断涌现，AI正在推动"按需设计"分子的时代到来，助力开发同类最佳和首创型药物。
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