认知驱动的日常生活活动障碍可预测帕金森病患者痴呆风险：一项纵向队列研究
背景与目的
三分之一的帕金森病轻度认知障碍(PD-MCI)患者会在几年内发展为痴呆。需要具有高预测价值的标记物来识别这一风险。由认知功能障碍主要导致的日常生活功能丧失是帕金森病痴呆诊断的核心标准，在前驱阶段会出现更复杂的工具性日常生活活动(IADL)功能障碍。本研究评估了与认知IADL障碍相关的表型及其在定义帕金森病痴呆高风险群体中的预测价值。
方法
本研究是一项使用认知和临床评分以及遗传和脑脊液生物标志物的观察性纵向研究。功能活动问卷商数(FAQQ，临界值≥1)，表示认知驱动而非运动驱动的IADL障碍，用于定义基线时的认知IADL障碍状态。使用风险比(HR)比较基线分类对痴呆转化的影响。
结果
在基线评估的268名帕金森病患者中，108名(40.3%)患有PD-MCI。经过3.78±0.84年的随访，164名(61.2%)患者重新接受评估。在随访时，93名(56.7%)患者无认知障碍，54名(32.9%)符合PD-MCI标准，17名(10.4%)已发展为痴呆。基线认知IADL障碍(n=37)对痴呆转化的风险比在描述性上高于PD-MCI，但在同时具有这两种标记的患者中最高(HR=12.01，95% CI 4.47-32.22，p<0.001)。在随访样本中，基线被分类为认知IADL障碍和PD-MCI的患者中，近一半(n=10，47.6%)转化为痴呆。基线认知IADL障碍状态与更高的非运动负担、更差的认知表现以及研究期间IADL进展更严重相关。
讨论
在帕金森病中区分ADL功能的认知和运动方面的重要性，以及在痴呆前驱阶段监测认知ADL障碍至关重要。患有PD-MCI和认知IADL障碍的患者可能是旨在减缓痴呆发展的临床试验的有价值目标群体。
证据分类
本研究提供了II类证据，证明认知日常生活活动障碍与帕金森病患者从MCI向痴呆的进展相关。
帕金森病(PD)患者与年龄匹配的对照组相比，发展为认知障碍和帕金森病痴呆(PDD)的风险几乎高出6倍。确定那些将转化为PDD的高风险群体(即处于痴呆前驱期的患者)对于开发和实施预防或延缓痴呆的早期有效治疗至关重要。帕金森病伴轻度认知障碍(PD-MCI)是未来PDD的最大风险因素之一。最近的一项荟萃分析发现，平均而言，31%的PD-MCI患者在7年内转化为PDD；然而，24%的PD-MCI患者恢复了正常认知功能。因此，预测PDD的假阳性率在PD-MCI患者中很高，迫切需要更好的预测标记物来确定PDD高风险患者。
区分PDD与PD-MCI的基本特征是日常活动能力(ADL)的丧失，ADL可分为基本ADL(如穿衣或洗澡)和工具性ADL(IADL，如购物或管理药物)。尽管基本ADL技能通常在疾病过程中保持更长时间，但更复杂的IADL技能甚至在认知下降的早期阶段就可能出现障碍。通过各种测量方法(如问卷和客观测试)评估的IADL障碍可在约30%-50%的PD-MCI患者中观察到，表明即使在PDD前驱阶段，认知也会影响IADL。迄今为止，研究表明IADL的进展与某些认知测量的恶化和未来认知测试表现相关，但由于纵向研究稀缺，对于预测认知诊断的结果尚不明确。
在横断面水平上，并非所有研究都证实PD中认知与功能之间的直接联系，这意味着并非所有工具都适合检测认知驱动的IADL，可能受到其他非认知效应的干扰。重要的是，定义PDD所必需的日常功能障碍必须主要由认知缺陷引起，主要反映IADL缺陷。然而，运动障碍也可能影响IADL评分，突显了在PD患者中识别指示痴呆的障碍的挑战。为克服这一障碍，研究集中在创建新的综合工具上，如宾夕法尼亚帕金森日常活动问卷。最近一项研究使用功能活动问卷(FAQ)开发了新的子评分，通过检查每个FAQ项目与全局认知测量(创建认知子评分)和运动严重程度测量(创建运动子评分)之间的关联，来区分PD无痴呆患者中认知和运动对IADL障碍的贡献。通过将认知子评分除以运动子评分计算商数(FAQQ)，以定义认知驱动IADL障碍多于运动驱动IADL障碍的患者亚组。进一步分析显示，该组在注意力和语言测试中得分较低，表明认知IADL功能障碍患者的认知恶化更为严重。
基于这些先前结果，本研究的主要目标是在纵向PD队列中检查认知和IADL功能。主要研究目标(1)是评估根据FAQQ(临界值>1)定义的认知IADL障碍患者是否面临更高的PDD发展风险，并确定PD-MCI和认知IADL障碍的组合是否比单独任一标记物更好地预测转化为PDD。我们假设同时患有PD-MCI和认知IADL障碍的患者比患有运动IADL障碍的患者有更高的转化为PDD的风险。解决了以下次要研究目标(2)定义与认知IADL障碍相关的基线表型，预期表现为认知表现降低和与受损认知相关的遗传风险变异及脑脊液生物标志物发生率更高；(3)调查通过FAQ子评分变化反映的功能随时间的进展，假设基线被分类为PD-MCI或认知IADL障碍的患者在随访时FAQ子评分值更高。
方法
标准协议批准、注册和患者同意
两项研究均获得图宾根大学医学院伦理委员会的批准(基线686/2013BO1；随访284/2018BO1)。随访研究在ClinicalTrials.gov注册，编号：NCT03687203。为两项研究以及随访研究的知情者获得了患者的书面知情同意或代理同意(如必要)。
设计和招募
基线访问于2014年3月至2017年12月在单站点"脑脊液中β-淀粉样蛋白作为帕金森病认知功能障碍风险因素"(ABC-PD)研究框架内进行。帕金森病患者通过图宾根大学医院的运动障碍人群和区域神经科医生招募，并在院内进行评估。如果患者流利使用德语、年龄在50-85岁之间、能够提供知情同意、根据英国脑库标准诊断为PD、无影响认知的并发神经系统疾病(中风、创伤性脑损伤和脑炎)或PDD诊断、无深部脑刺激，并同意腰椎穿刺，则被纳入研究。
随访访问使用"Cognitive-driven ADL impairment as a predictor for Parkinson disease dementia"研究进行。在2018年7月至2020年9月期间，联系了ABC-PD研究的所有患者进行重新检查。随访参与的纳入标准是年龄在50-90岁之间，并能够与研究者沟通并理解本研究的目的。在两次访问之间患有影响认知的并发疾病或被诊断为除PD以外的神经系统疾病的患者被排除。通过两次访问的详细病史采集和医院医疗记录的彻底审查来确定并发疾病或其他神经系统诊断。由于深部脑刺激对ADL的长期影响尚不清楚，这些患者从分析中被排除。评估在院内或患者家中进行。对于无法进行神经心理学测试的患者，进行了最小评估，其中从患者或护理人员处获取相关医疗记录和ADL问卷。图1显示了详细的招募流程图。
评估和结果
在基线收集人口统计学(年龄、性别、正式教育和发病年龄)；所有临床变量在两次访问中均进行评估。运动障碍学会(MDS)统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS-III)的运动部分和Hoehn & Yahr量表评估运动症状严重程度。抗帕金森病药物摄入量使用左旋多巴等效日剂量表示。非运动症状问卷(NMSQ)和Beck抑郁量表-II(BDI-II)的德语版本测量非运动症状负担。这些基线变量被视为潜在的组间协变量。
IADL：使用10项FAQ评估IADL(有关项目描述和评分，请参见eTable 1)。计算FAQ总分(0-30分)，并定义以下新子评分：FAQ认知评分—主要与认知方面相关(项目1、2、7、8和9)，FAQ运动评分—主要与运动方面相关(项目3、4、5、6、7、8和10)，以及FAQ商数[FAQQ=(FAQ认知评分+1)/(FAQ运动评分+1)]。FAQQ>1的临界值评分(表示认知驱动而非运动驱动的IADL障碍)用于区分认知(FAQQ>1)与运动(FAQQ≤1)IADL障碍更多的患者。随时间推移的功能进展报告了FAQ总分、FAQ认知、FAQ运动和FAQQ评分。在基线，FAQ由知情者或患者本人(如无知情者)完成；随访FAQ数据从与基线数据相同的来源获取。
认知：患者在两次访问中都接受了全面的神经心理学测试。简而言之，使用了阿尔茨海默病登记联盟-加电池，韦氏成人智力量表(WIE)的3个子测试和"Leistungsprüfsystem 50+"(LPS50+；50岁或以上成人认知测试电池)的1个子测试。蒙特利尔认知评估测量全局认知功能。原始分数转换为年龄校正或年龄校正和教育校正的z-分数，并从相应的z-分数计算复合领域分数(注意力、执行功能、记忆、视空间能力和语言)。根据MDS二级建议，如果存在认知障碍(至少2项测试表现低于测试手册报告的人口均值1.5个标准差)，但未显著干扰日常功能，则将患者分类为PD-MCI。如果存在认知障碍且严重到足以损害与运动或自主症状无关的ADL功能，并且存在至少一种行为症状以支持诊断，则根据MDS工作组标准定义PDD。对于接受最小评估的患者，认知障碍根据一级(全局认知障碍)定义；对于使用完整认知电池评估的患者，根据二级(至少2项测试表现低于测试手册报告的人口均值1.5个标准差)定义。不符合任何诊断标准的患者被归类为帕金森病认知正常(PD-CN)。随访时的认知状态被定义为主要研究结果。
统计分析
所有数据均使用托管在赫蒂临床脑研究所在的REDCap电子数据捕获工具进行收集和管理。使用R和IBM SPSS Statistics for Windows version 27进行分析。Alpha设为0.05；应用Shapiro-Wilk检验测试正态分布。在线性模型中对连续预测因子进行标准化。为了识别结果分析的协变量，未对研究组表征应用多重检验校正。
使用Mann-Whitney U或Welch检验(2组)或Jonckheere-Terpstra检验(>2组，R包"clinfun"，版本1.0.15，1,000次排列)对数值变量进行两组访问的组间比较，对分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验。使用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验比较患者和知情者对FAQ的评分(项目、总分和子评分)。适当计算效应量。
使用多变量Cox比例风险模型(校正协变量)，计算基线IADL分层(FAQQ≤1 vs FAQQ>1)、认知状态(PD-CN vs PD-MCI)和两种标记组合(PD-MCI + FAQQ>1 vs 其他类别)的预测值。使用Akaikes信息准则(AIC)和一致性指数(C-index)作为模型拟合指数。根据基线协变量条件平衡样本来调整生存曲线。在总基线样本中，使用逻辑回归分析和线性回归模型比较认知(FAQQ>1)和运动IADL(FAQQ≤1)障碍患者之间的临床、遗传和脑脊液数据。
广义线性混合效应模型(GLMMs)评估随时间推移的FAQ表现。计算了三个二项式模型，包括将FAQ总分、认知或运动评分作为因变量，使用La Place近似和Wald参数估计建模为比例。检查了访问时间(基线vs随访)、基线认知(PD-CN vs PD-MCI)和基线认知IADL状态(FAQQ≤1 vs FAQQ>1)的主要效应，以及3个低阶交互作用(访问认知状态、访问认知IADL状态和认知IADL状态认知状态)。为了确定基线FAQQ>1和PD-MCI状态是否与更差的随访FAQ结果相关，将三向交互作用(访问认知IADL状态*认知状态)纳入模型。
结果
基线特征和认知IADL表型
在基线纳入268名患者；160名(60.7%)被归类为PD-CN，108名(40.3%)被归类为PD-MCI。患者主要是男性(n=168，62.7%)，处于轻度至中度疾病阶段(根据Hoehn & Yahr评分；有关队列特征，请参见表1)。
根据预先定义的FAQQ临界值，64名(23.9%)患者有认知IADL障碍(FAQQ>1)，204名(76.1%)得分低于此临界值(FAQQ≤1)。与FAQQ≤1组患者相比，FAQQ>1组患者报告了更多的非运动症状和抑郁(表1)。FAQQ>1组患者在大多数神经心理学子测试和认知领域也表现出更多障碍，除了视空间和执行功能领域得分外。FAQQ>1状态与携带MAPT H1/H1变异体的概率较低相关(比值比[OR]，OR=0.42，p=0.009，95% CI 0.22-0.80，Nagelkerke R2=0.11；表2)。DYRK1A rs9974126的A等位基因在描述性上与FAQQ>1的基线状态相关性较低(OR=0.76，p=0.08，95% CI 0.54-1.04，Nagelkerke R2=0.09)。进一步的逻辑回归分析显示，脑脊液标记物在患者FAQQ组之间没有差异。
随访特征
基线队列中，164名患者(61.2%)在平均随访间隔3.78±0.84年(范围1.67-5.79年)后重新分析。失访的大多数患者要么对重新检查不感兴趣，要么已死亡(图1)。失访或排除分析的患者在基线时年龄更大，抑郁、运动严重程度、认知障碍和功能障碍更严重。基线认知IADL障碍状态的患者数量在失访患者与纳入患者之间没有显著差异。
关于主要结果，17名(10.4%)患者转化为PDD，其中12名(70.6%)符合PDD的二级诊断标准—其中2名在研究访问之间没有在随访时确认二级诊断(最小评估)。4名(23.5%)患者由神经科医生诊断(Level-I)，1名(5.9%)患者由全科医生诊断。54名(32.9%)患者在随访时被归类为PD-MCI，其中31名(18.9%)患者在两次访问中诊断稳定，93名(56.7%)患者被归类为PD-CN，其中79名(48.2%)患者在两次访问中认知正常。所有认知组在年龄、教育、运动严重程度、非运动症状、抑郁严重程度、FAQ子评分和神经心理学测试分数方面存在显著差异。
对于完成两次访问的患者，90名(54.9%)FAQ评分由知情者评定，而74名(45.1%)患者自己填写FAQ。患者和知情者对FAQ项目、总分和子评分值的评定没有显著差异。在随访时，37名(21.3%)患者具有基线认知IADL障碍状态(FAQQ>1)，127名(78.7%)患者具有基线FAQQ≤1。认知IADL组在随访间隔方面没有显著差异[Welch检验：t(60.65)=-1.67，p=0.10；FAQQ>1平均3.68±0.85年，FAQQ≤1平均3.94±0.81年]。
根据基线认知IADL障碍预测PDD转化
在随访(未删失)队列中，11名(29.7%)具有基线认知IADL障碍状态(FAQQ>1)的患者在研究期间转化为PDD，而FAQQ≤1组中仅有6名(4.7%)。此外，13名(22.4%)基线诊断为PD-MCI的患者在随访时被诊断为PDD。在21名基线PD-MCI和认知IADL障碍(FAQQ>1)的患者中，10名(47.6%)在研究期间进展为PDD。相比之下，仅3名(8.1%)被归类为PD-MCI伴运动IADL障碍(FAQQ≤1)的患者在研究期间发展为PDD。
在包括删失数据的队列中(包括退出者)，校正协变量的风险比(HR)显示，基线认知IADL障碍患者预测转化为PDD的风险比(校正组间协变量)在描述性上高于PD-MCI诊断(HR=6.57，95% CI 2.38-18.17，AIC=152.00，C-Index=0.82)，但同时具有PD-MCI和FAQQ>1的患者中最高(HR=12.01，95% CI 4.47-32.23，AIC=142.98，C-Index=0.89)。
随时间推移的FAQ评分变化
在为(未删失)FAQ总分、运动和认知评分计算的所有3个GLMM中，访问时间(基线vs随访)、基线认知状态PD-CN或PD-MCI以及基线认知IADL状态FAQQ≤1 vs FAQQ>1的三向交互作用显著(p≤0.05)。这表明只有同时具有PD-MCI和FAQQ>1的患者在访问之间这些FAQ评分增加。较低的教育水平(p=0.048)与基线和随访访问时FAQ认知评分更高相关。FAQ运动评分更高与基线时更严重的运动和非运动障碍相关(MDS-UPDRS-III：p=0.009；NMSQ：p=0.041)。
事后ROC分析
为了验证预先定义的FAQQ是否最佳定义了随访时的PDD，进行了评估所有FAQ子评分预测能力的ROC曲线分析。根据最高的Youden指数(J=0.48，敏感性=64.7%，特异性=83.7%)，确定了基线FAQQ临界值1.008(曲线下面积，AUC=0.72，95% CI 0.64-0.78，p=0.0016)，以最佳预测所有评分中PDD的发生。确定的临界值因此略高于我们样本中用于定义认知IADL障碍的预先定义FAQQ临界值>1。我们样本中仅有2名基线状态为FAQQ>1的患者评分低于新确定的FAQQ临界值1.008，导致共有35名(21.3%)患者的值高于此定义的临界值。对于FAQ认知评分(AUC=0.70，95% CI 0.62-0.77，p=0.001)和FAQ总分(AUC=0.67，95% CI 0.60-0.75，p=0.005)，确定的Youden指数分别为0.44和0.36。FAQ运动评分(AUC=0.60，95% CI 0.52-0.67，p=0.13)与PDD转化无关。
证据分类
本研究提供了II类证据，证明认知IADL障碍与PD-MCI向PDD的进展相关。
讨论
本项前瞻性纵向队列研究表明，使用FAQQ临界值>1定义的认知IADL障碍的存在可在短期内预测PDD转化。这种定义的IADL标记物的预测能力被发现显著增加了PD-MCI诊断的预测价值，其中认知和IADL状态的组合最能预测PDD的未来发展。
在PD中，除了其他非运动方面外，认知已被证实可预测功能下降，但关于认知IADL障碍预测能力的知识很少。从PD-MCI到PDD的估计转化率在20%至31%之间，随访间隔越长，转化率越高。在本研究中，基线时患有PD-MCI和认知IADL障碍的近50%的患者转化为PDD，而仅有8.1%的PD-MCI运动IADL障碍患者转化。由于PD-MCI在PD中很常见，该组中非PDD转化者的比例相当大，这对计算定义预测价值的风险比产生了负面影响。我们的数据表明，PD-MCI和认知IADL状态的组合可以帮助缩小PDD高风险患者范围。此外，在我们未删失的样本中，只有具有此风险标记物特征的患者在访问之间IADL功能(在所有FAQ评分上)进展增加，进一步加强了IADL功能在PDD及其前驱阶段都会下降的假设。这个高风险群体可能是评估预防或延缓PDD干预策略效果的临床试验的有价值目标群体。
年龄较大、男性性别和更严重且进行性的运动功能障碍与IADL障碍相关。在我们的样本中，抑郁症状和更高的PD相关非运动症状，但没有其他人口统计学或临床变量，与认知IADL障碍相关。先前的研究报告称，更高的非运动负担与PD中运动和非运动相关功能的更严重进展相关。此外，认知IADL障碍患者在注意力、记忆和语言领域的认知功能较差，再次证实了该基线队列先前报告的结果并支持我们的假设。先前文献将复杂的基于表现的功能障碍恶化与注意力、执行功能、记忆和视空间能力领域的下降联系起来。特别是，注意力表现是PDD中日常功能的最强预测因子之一。虽然我们还期望认知或运动IADL障碍患者之间的脑脊液生物标志物特征有所不同，但我们的当前结果未能显示淀粉样蛋白β或tau生物标志物的任何显著差异，这需要在更大的PD队列中进一步评估。
在PD中，区分认知驱动和运动驱动的IADL障碍很困难，因为PD相关的运动缺陷以及认知功能障碍都会导致IADL障碍。使用敏感测量，可以在无痴呆的PD患者中识别主要与认知功能障碍相关的日常功能障碍，即使在疾病早期阶段也是如此。迄今为止，很少有测量专门设计用于评估PD中的IADL功能，同时独立于运动障碍。在我们的事后ROC分析中，我们发现FAQQ评分在FAQ子评分中最佳预测PDD的发展，而运动相关的IADL对PDD转化的预测没有影响。确定的最佳临界值略高于先前发布的预先定义的FAQQ临界值。未来研究需要验证这一新临界值的预测价值。
本研究有一些局限性需要提及。虽然IADL通常由能够可靠提供患者功能水平信息的知情者评估，但在我们的研究中，FAQ数据是从患者和知情者收集的。尽管PDD患者的自我和知情者评分差异最大，但项目、总分和子评分水平的组间比较未显示评分者之间的差异。然而，众所周知，在认知下降的早期阶段，自我报告对认知变化对IADL功能影响更为敏感。未来研究需要评估患者与护理人员评分对认知恶化和痴呆的预测价值。另一个局限性是受试者流失，这是纵向研究尤其是面临其他健康状况风险、机构化和死亡的老年PD患者的潜在问题。约40%的参与者未参加随访检查，这可能导致PDD发展有价值信息的丢失。然而，其他检查认知下降的纵向研究报告了类似的流失率：5年后50%和4年后46%。我们样本中失访的患者年龄更大，运动和认知障碍更严重，与先前报告相似。认知IADL障碍的患者数量在失访患者与纳入患者之间没有差异，表明认知IADL障碍的存在不影响流失。随访时间长度也各不相同；然而，由于FAQQ组具有相似的平均间隔，我们推断随访时间对我们的结果没有显著影响。未来检查认知IADL障碍预测价值的研究应力求更短的随访间隔以最小化流失，并在更多时间点评估功能。为最小化选择和不参与偏差，我们将被归类为PD-CN的退出者纳入风险模型，这是最保守的方法，与我们的假设(基线IADL状态增加PDD可能性)相悖。然而，我们不能确定是否识别了样本中可能发展为痴呆的每位患者，或失访患者的临床特征是否可能使我们的结果产生偏差。并非所有PDD患者都根据二级标准诊断；然而，由于认知测试并不总是在痴呆患者中可行，详细的医疗记录也用于诊断。最后，我们不能排除其他潜在因素(如血管负担或皮质萎缩)可能促成了更快的PDD进展。很少有研究检查神经生物学或结构性脑变化如何随时间影响IADL功能。因此，我们的数据需要在未来包括脑成像的多中心研究中确认，以控制潜在的神经病理学效应。
总之，同时患有PD-MCI和认知IADL障碍的患者可能是评估药理和非药理干预策略对预防或延缓PDD效果的临床试验的有价值目标群体。我们的数据支持在PDD前驱阶段进行标准化IADL评估的重要性，这一点存在争议。特别是在认知障碍的早期阶段，医生在临床日常实践中可能会忽视对日常功能的系统评估。我们建议采用两步筛查方法：首先，应用标准化IADL量表筛查具有认知IADL障碍的患者；其次，通过以患者为中心的访谈评估这些问题的影响，用于诊断目的。
术语表
ADL 日常生活活动
BDI-II Beck抑郁量表-II
FAQ 功能活动问卷
GLMM 广义线性混合效应模型
HR 风险比
IADL 工具性日常生活活动
MDS 运动障碍学会
NMSQ 非运动症状问卷
OR 比值比
PD 帕金森病
PD-CN 帕金森病认知正常
PDD 帕金森病痴呆
PD-MCI 帕金森病伴轻度认知障碍
ROC 受试者工作特征
UPDRS 统一帕金森病评定量表
【全文结束】
