摘要
总体而言，罕见病影响着全球各年龄段数以百万计的美国人及其他国家的数百万人。大多数这类疾病严重且改变患者生活。许多疾病具有致命性或威胁生命。
一些罕见病极其罕见，报告病例仅为个位数或两位数。其他疾病则影响数百、数千或数万人。估计5,000至8,000种罕见病中，许多具有遗传因素或完全由遗传导致。其他疾病则源于接触传染性病原体或毒素，偶尔也因对治疗干预的不良反应而产生。尽管患病率信息不完整且常常不够理想，通常仅由病例报告组成，但罕见病的分布似乎偏向于最罕见的类型。
由于任何特定罕见病影响的人数相对较少，而罕见病总数众多，这使得预防、诊断、治疗或治愈这些疾病的药物、生物制品和医疗器械的安全有效开发面临诸多挑战。这些挑战包括难以吸引公共和私人研究资金、难以招募足够数量的临床研究参与者、为小规模人群适当使用临床研究设计，以及确保审查罕见病研究申请或授权罕见病产品上市的政府机构拥有足够的专业知识。
近几十年来，科学家、倡导者、政策制定者、医疗产品公司及其他相关方已采取多项措施应对这些挑战。创新的基础研究方法使识别罕见病遗传原因变得更加容易、快速且成本更低。相同的研究方法和技术也在改变罕见病治疗发现和产品开发的流程与效率。
政治和社会发展也改变了罕见病研究和产品开发的环境。近30年前，国会通过了《孤儿药法案》，为开发罕见病药物的公司提供激励措施。该法将罕见病或病症定义为在美国影响少于20万人的疾病。自1983年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准约355种用途或适应症的孤儿药，孤儿药占该机构最近批准的创新药物的相当大比例。为医疗器械开发商设计有效激励措施尤为困难，但已有40多种设备根据鼓励小众人群设备开发的政策获得批准。
在美国国立卫生研究院(NIH)，罕见病研究办公室(ORDR)开展一系列活动以鼓励和支持罕见病研究。罕见病临床研究网络资助研究相关罕见病群的联盟。新设立的罕见与被忽视疾病治疗项目旨在将有前景的化合物推进到临床测试阶段，然后由商业利益方进一步开发。在私营部门，几家小型制药公司目前专注于罕见病药物，一些大型公司对孤儿药开发激励措施表现出日益增长的兴趣。
此外，罕见病对个人和家庭造成的重大身体、情感和经济影响促使许多人联合起来，试图通过揭示病因并产生有效疗法的研究来影响这些疾病。越来越多的倡导组织不仅促进和资助研究，还与学术研究人员、行业和政府合作启动并组织研究。
尽管取得成功，许多罕见病仍缺乏对其病因或基础机制的基本了解。目前仅有少数罕见病拥有有效的产品。
为应对罕见病研究和孤儿产品开发面临的困难，NIH在FDA支持下向美国医学研究院(IOM)提出研究请求，以审查开发治疗罕见病的药物和医疗器械的机遇与障碍。他们要求提交一份报告，评估策略并提出加速罕见病研究和孤儿产品开发的综合国家政策。按照其任务要求，编写本报告的研究委员会未考察医疗食品或膳食补充剂。虽然未调查涉及在美国罕见但在许多欠发达国家常见的被忽视热带病的举措，但确实考虑了这些举措对本国的适用性。委员会未被要求研究如何将科学进展转化为临床护理、公共卫生实践和与健康相关的行为，并确保它们真正使个人和公共健康受益。实施这些工作面临诸多挑战，将引发关于可负担性和公平获取的棘手问题。
按照委员会的设想，促进罕见病研究和产品开发的综合国家战略具有多个维度(方框S-1)。每个维度的要素已经存在，但缺乏协调一致的重点。鉴于罕见病的数量和多样性，以及专门和集体投入的有限甚至未记录的资源，合作和持续评估——这本身总是具有挑战性——尤其困难。
方框S-1
加速罕见病研究和产品开发的综合国家战略要素
- 广泛的公共和私人利益相关方积极参与和合作，包括政府机构、商业公司、学术机构和研究人员以及倡导团体
- 及时应用科学和技术进步，使罕见病研究和产品开发更快、更容易且成本更低
- 创新策略共享研究资源和基础设施，以良好高效地利用稀缺资金、专业知识、数据、生物标本以及罕见病患者的参与
- 适当使用并进一步开发针对小规模人群研究特殊挑战的试验设计和分析方法
- 为私营部门创新提供合理奖励和激励，当后者似乎是更快或更低成本应对重要未满足需求的方式时，审慎使用公共资源进行产品开发
- 为资助生物医学研究和监管药物及医疗器械的公共机构提供足够组织和资源，包括拥有罕见病研究和产品开发专业知识的工作人员
- 建立机制，权衡罕见病研究和产品开发的优先事项，制定合作及组织特定目标，并评估向这些目标取得的进展
罕见病药物和生物制品的监管
《孤儿药法案》和其他政策为罕见病药物和生物制品的开发提供激励措施。激励措施包括7年市场独占期(免受竞争的保护期)、某些研究费用的税收抵免、免除某些FDA费用以及研究拨款。(除拨款计划外，该法未涵盖医疗器械。)该法案的市场独占条款被广泛视为《孤儿药法案》最重要的激励措施。与其他药物一样，孤儿药的申请者基于支持药物安全性和有效性的"充分且良好控制"的调查，从药品评价与研究中心(CDER)获得产品批准。(某些孤儿生物制品由生物制品评价与研究中心批准。)
与FDA孤儿药开发和批准相关的批评往往集中在三个问题上——为申请者提供及时会议和指导的资源不足；CDER各部门对孤儿药批准申请的审查不一致；以及孤儿产品拨款计划资源不足。此外，有时声称FDA不恰当地要求两项III期、随机、安慰剂对照、双盲试验来支持孤儿药批准。然而，对最近孤儿药批准记录的分析显示，相当大比例的批准并不需要两项III期试验。有些基于II期试验获得批准，至少有一项批准基于小型历史病例系列。
同时，机构工作人员已确定申请者提交的研究存在若干问题。这些问题包括毒性研究延迟；化学化合物表征不足；缺乏描述疾病过程的自然史研究；早期阶段研究(如安全性、剂量)的使用不当，无法指导III期研究设计；试验设计不足(包括缺乏正式方案、定义明确的问题、足够对照、验证的生物标志物和适当的替代测量)，以及关于临床试验计划充分性与FDA的事先沟通不足。鉴于罕见病研究和孤儿产品开发可用资源稀缺，这些资源使用效率低下尤为遗憾。
FDA最近在CDER内设立罕见病副主管新职位是一个积极步骤；它强调，审查旨在治疗罕见病的药物和生物制品需要特殊的科学和方法论关注及专业知识。通常，CDER中这一新重点应得到FDA加强监管科学日益努力的支持。一个广泛目标应是实现对情况相似产品(例如，具有合理相似患病率和产品效果时间框架或幅度的疾病产品)审查的合理一致性，并为情况不同的产品证明有理据的灵活性。
建议3-1：药品评价与研究中心应评估工作人员对孤儿药批准申请的审查，以确定问题和需要进一步关注的领域，包括CDER各部门对似乎呈现类似审查问题的申请评估不一致。基于此评估，CDER应
- 制定CDER审查人员指南，促进对孤儿药审查的适当一致性和有理据的灵活性，考虑因素如疾病患病率、病程和严重程度以及药物特性；以及
- 利用分析和审查指南，为申请者提供关于支持孤儿药批准所需证据的建议和正式指导。
拟议的分析应帮助CDER更好地总体了解所提交证据的充分性和临床试验设计的适当性。这种理解可能建议修改教育计划和试验设计指导。
建议3-2：药品评价与研究中心应评估提交以支持孤儿药的研究在多大程度上符合小规模临床试验科学及相关分析方法的进展。基于其发现，CDER应与FDA、NIH和其他组织及专家的其他人员适当合作，以
- 调整和扩展关于小规模临床试验设计和实施的现有教育计划；
- 指定哪些CDER和NIH人员应完成这些教育计划；
- 修订关于罕见病产品试验设计和分析以及安全性和有效性审查的申请者指南；以及
- 支持进一步工作，开发和测试小规模人群的临床研究和数据分析策略。
药物批准审查中可能的问题领域识别可指导FDA和NIH合作机制的努力，确保所有NIH资助的产品开发研究各阶段设计符合FDA批准要求。向申请者提供沟通和援助应减少申请者、资助者和研究参与者投资无益甚至浪费的可能性。
建议3-3：为确保NIH资助的涉及罕见病的产品开发研究设计符合FDA批准要求，NIH和FDA应制定程序，使进行此类研究的NIH受赠人能够获得类似于接受孤儿产品拨款的调查员所获得的适当CDER药物审查部门的援助。NIH对罕见病临床试验申请的研究小组审查应涉及了解小规模人群临床试验方法的审查人员。对于所有罕见病药物申请者，CDER应有资源支持从开发过程早期阶段开始与申请者的足够和充分会议和讨论。
委员会得出结论，孤儿产品拨款计划的资金增长远远落后于通货膨胀，严重削弱了一个重要资源。增加资金将使更多合格研究人员受益于这一专注的产品开发计划。
加速发现研究的机遇
基础研究然后是治疗发现研究是为罕见病患者开发新的预防、诊断和治疗产品的基础。它确定病因并阐明这些疾病的分子机制，作为发现治疗靶点的基础。过去20年，生物医学研究人员可用的基础研究工具已发生巨大变化，技术进步以前所未有的速度产生新知识，通常以给定任务的更低成本。某些工具对罕见病研究特别有希望。同样有希望的是创新的公私合作伙伴关系和其他合作的增长，以弥合基础研究发现与有益产品之间的差距。
尽可能最好地利用研究资源需要安排，使现有知识和资源对罕见病研究人员更易获取，并且还应阻止自然史数据、疾病动物模型、生物库和化学化合物库等重复基础设施的建立。尽管必须克服许多障碍，但具有几个未连接或松散连接要素的"罕见病研究公共平台"应产生显著效益。
建议4-1：NIH应启动一项涉及政府、行业、学术界和志愿组织的协作努力，开发罕见病发现研究的综合共享资源系统，并促进此类研究的沟通和合作。
这一研究资源将包括，除其他特征外，罕见病的公开动物模型库和公开可访问的数据库，其中包含由NIH、私人基金会和行业资助的研究人员生成的罕见病机制生物学数据。它将开发模式安排和协议(例如，知识产权的模板语言)，使化合物库的相关部分可用于研究罕见病的研究人员。
鉴于NIH在支持罕见病研究方面发挥的重要作用，全面的NIH罕见病行动计划将有助于更好地整合和扩展现有工作，并吸引新资源和研究人员进入该领域。以下建议涵盖罕见病和孤儿产品研究的所有阶段，包括针对罕见病患者的医疗器械研究。
建议4-2：NIH应制定涵盖所有研究所和中心的罕见病研究全面行动计划，并定义和整合各单位的目标和策略。该计划应涵盖研究项目规划、拨款审查、培训以及罕见病研究所有阶段的协调。
罕见病新药和生物制品的开发
一旦发现潜在治疗药物或生物制品，为特定疾病(无论罕见与否)开发该治疗的过程始于临床前开发，并继续通过日益复杂和要求严格的临床测试阶段。这部分工作传统上在公司内部完成，成本高且风险大，因此公司通常选择开发最具产生良好财务回报前景的疗法。因此，即使有《孤儿药法案》的激励措施，罕见病的潜在疗法也常常停滞不前。
对于产品开发，与基础研究一样，更强的基础设施再次至关重要。一个主要需求是创新的协作策略，以共享和利用资源，降低研发成本，而不牺牲产品安全或有效性。为此，一个优先事项是在药物开发的临床前阶段扩大资源和选择。
建议5-1：NIH应创建一个专为罕见病服务的集中式临床前开发服务机构，向所有非营利实体开放。
降低罕见病药物临床研究时间和成本的重要策略涉及开发和验证生物标志物，作为此类研究中的替代终点。验证对FDA接受在支持孤儿药批准的提交研究中使用此类终点至关重要。
建议5-2：FDA应与行业、学术研究人员、NIH和FDA科学家以及患者组织合作，扩展其关键路径计划，定义用于罕见病产品试验中替代终点评估的标准。
扩大和改善患者登记系统和生物库是加速罕见病研究和产品开发战略的另一个重要要素。如今，本国和世界各地的无数组织和研究人员以某种形式维护罕见病登记系统，有时针对同一病症。没有统一的公认标准规范这些数据的收集、组织或可用性。结果有时是信息或患者或研究参与者贡献的样本的浪费性重复，有时则是利用不足。尽管毫无疑问是一项复杂的任务，但朝着共同标准(包括对患者和研究参与者的保护)和数据共享安排迈进应有助于解决其中许多问题。
建议5-3：NIH应支持公私合作，开发和管理一个自由可用的平台，用于创建或重组罕见病的患者登记系统和生物库，以及共享去识别数据。该平台应包括创建数据收集、标本存储和患者或研究参与者的知情同意标准的机制。
委员会认识到罕见病临床研究网络的价值，但注意到其相对有限的范围，因此利用意外科学发现的机会有限。在某些情况下，其他NIH研究网络可能以更大的灵活性作出响应。然而，这些网络缺乏对罕见病的特定关注。通过不严格围绕特定疾病领域组织，而是具有与或招募其他现有网络或站点合作的灵活性，以快速利用研究进展并在罕见病研究中实现共同和广泛定义目标的计划或项目，可以增强和扩展现有临床研究活动。
建议5-4：NIH应增加其支持与罕见病相关的所有阶段临床研究的能力和灵活性，包括新治疗剂和重新用途治疗剂的临床试验。可探索的机会包括
- 扩大罕见病临床研究网络，以应对更多罕见病的诊断和治疗进展机会；
- 在其他NIH临床试验网络内设定罕见病研究的优先事项；
- 创建罕见病研究小组方法，模仿儿童肿瘤学小组；以及
- 在临床和转化科学奖计划内建设更多罕见病临床研究能力。
一项不局限于罕见病研究但可能使此类研究受益的新NIH计划是加速治疗网络。该计划将重点关注重要的未满足医疗需求，特别是在对商业利益不具吸引力的领域。该网络应补充并建立在罕见病研究的当前基础设施之上。
建议5-5：NIH应建立程序，确保加速治疗网络的活动与罕见病研究办公室、FDA孤儿产品拨款计划以及其他促进和促进将基础科学发现转化为罕见病有效治疗方法的现有举措的活动协调一致。在适当情况下，应利用现有资源，避免创建重复的研究基础设施，并在其工作中吸引倡导团体参与。
覆盖和报销
小市场通常被视为制药开发的阻碍因素。开发新药的许多成本无论潜在市场规模如何都会发生。然而，如果公司可以预期设定足够高的价格以收回成本并产生利润，因为公共和私人健康保险计划以及患者和家庭将支付该价格，那么制造商可能不会因小目标市场而却步。覆盖孤儿药的公共和私人健康计划通常缺乏在缺乏替代品牌或仿制药产品的情况下协商价格的杠杆。最昂贵的孤儿药每年成本超过40万美元。
委员会的分析集中在医疗保险上，该计划覆盖许多患有严重、致残性罕见病的个体。基于对医疗保险B部分(涵盖医生和门诊设施管理的药物)和医疗保险D部分(涵盖根据政府规则管理的私人计划中的处方药)下药物覆盖的检查，委员会得出结论，几乎所有孤儿药在批准后相对较短的时间内，要么在B部分下获得覆盖，要么由D部分计划中的大多数覆盖。D部分计划通常将孤儿药置于要求更高自付成本的"特殊"覆盖类别，并且通常要求在覆盖药物前获得事先授权。关于如何实施这些要求以及它们是否可能限制获取的信息很少。
建议6-1：医疗保险和医疗补助服务中心或医疗保险支付咨询委员会应研究医疗保险D部分和州医疗补助计划实施的事先授权要求如何影响受益人获取孤儿药。调查结果应指导改进D部分计划政策和实践的建议和行动。
此外，关于当孤儿药或非孤儿药用于治疗可能几乎没有或没有FDA批准治疗的罕见病患者时，覆盖限制的应用知之甚少。医疗保险要求覆盖在某些药物汇编(描述其推荐用途的综合药物列表)中描述的标签外使用。创建专门针对罕见病药物标签外使用的基于证据的汇编，可为临床医生、健康计划以及可能的患者和家庭提供信息。它还可能建议未来研究或文献综述的领域。
建议6-2：医疗保健研究和质量局或类似适当机构应开展试点项目，开发基于证据的汇编，为健康计划关于可能具有FDA未评估或批准的罕见病适应症的孤儿药和非孤儿药的决策提供信息。
小众人群的医疗器械
与药品相比，医疗器械是一类极其多样化的产品。有些非常简单，如胶带和压舌板。其他则很复杂，例如各种植入的心脏、神经和骨科设备。对于罕见病，加速研究和开发的努力显然集中在药物和生物制品上。鉴于设备开发过程和设备行业的不同特点，为刺激孤儿药开发而设计的激励措施并未顺利转移到这一领域。
该法通常不要求在FDA可以授权设备上市前提交临床数据。然而，对于一小部分高风险设备，制造商必须提交包括来自临床试验的安全性和有效性数据的上市前批准申请。获得此类设备的FDA批准通常复杂、成本高且耗时，这可能使公司不愿为小众人群开发设备。这些人群还提出了确保临床试验有足够研究参与者以证明安全性和有效性的实际挑战。
设计有意义的替代激励措施以鼓励为小众人群开发医疗器械已被证明是一个持续的挑战。例如，由于医疗器械公司通常从事持续的产品改进和创新过程，与制药和生物技术公司相比，市场独占可能对医疗器械公司作为竞争优势来源的重要性较低。
1990年，国会授权人道主义设备豁免(HDE)以鼓励为小众人群开发和引入所需设备技术。要符合此豁免资格，制造商必须首先拥有被指定为人道主义用途设备的设备，该设备是"旨在使治疗或诊断每年影响或表现在美国少于4,000名个体的疾病或病症的患者受益的医疗器械。"
HDE申请必须包括证明设备安全的证据，但不需要包括有效性证据。然而，申请必须包含足够信息，供FDA判断设备是否构成不合理或重大疾病或伤害风险，以及其对健康的可能益处是否超过潜在危害。HDE设备的申请者被允许收回某些开发成本，但不得从设备中获利。国会最近放宽了对儿童HDE设备的利润限制。
HDE政策一个独特且有时令人困惑的特点是，人道主义用途设备的使用需要获得机构审查委员会(IRB)的批准。IRB的主要责任是通过审查拟议研究来保护人类研究参与者。
委员会发现很难评估成人罕见病未满足的设备需求的可能范围，以及FDA政策的变化在多大程度上可能促进创新以满足这些需求。了解罕见病设备创新潜力的第一步是需求评估。
建议7-1：FDA和NIH应合作评估与罕见病相关的未满足设备需求和优先事项。该评估应关注最可能的未满足需求领域，确定满足这些需求的障碍，并研究克服障碍和刺激高优先级创新的选择。
审查的选择可能包括额外的孤儿产品拨款和NIH奖项，用于开发满足优先需求的设备；某些研发成本的税收抵免；以及为设计和初始测试未满足需求领域的新型设备而设立的激励奖金。对儿科设备HDE激励措施的更改，包括取消利润限制，可能提供机会来评估类似更改是否能鼓励为影响小众成人群体的疾病开发创新设备。
建议7-2：国会应考虑为创建儿科设备开发额外激励措施的理由是否也支持使用此类激励措施来促进满足罕见病成人需求的设备开发。
鼓励一些公司对小众设备产生额外兴趣的一个适度步骤将涉及HDE覆盖设备年度出货量限制的更大灵活性。对于HDE覆盖的设备，有关出货设备单位数量的信息不易获得，公司提交的受影响个体数量估计也是如此。此类数据的分析可能有助于评估4,000/年的出货量限制接近的频率，以及在HDE政策框架内该限制可能限制获取的频率。
建议7-3：作为可能的国会行动基础，设备和放射健康中心应分析成功和不成功的人道主义设备豁免申请中关于4,000人/年限制的支持理由，并评估已批准申请的实际设备出货量后续经验，包括关于公司可能超过限制的预测的任何沟通。考虑到调查结果，国会应考虑授权FDA允许特定设备在机构确定此类偏差将使罕见病患者受益时，对年度出货量限制进行小幅、明确定义的偏离。
HDE流程通常被视为令人困惑和繁琐。FDA可以在现有法律范围内采取措施，使流程不那么令人生畏，并可能对设备开发者更具吸引力。
建议7-4：FDA应采取措施减轻人道主义用途设备潜在申请者的负担，包括
- 指定一名监察员帮助申请者导航这些申请的监管流程；
- 就人道主义用途指定所需的人群规模文件提供更具体的指导和技术援助；以及
- 为申请者和IRB开发更好的指导(包括分步说明和示例文件)，说明他们在HDE IRB审查方面的角色和责任。
整合罕见病研究和孤儿产品开发战略
罕见病研究和孤儿产品开发的综合国家战略将具有多个要素。如前所述，该战略将积极涉及在该过程中发挥关键作用的多方——政府、行业、学术研究人员、倡导团体等。为应对有时重复、竞争和不协调的努力，它将促进合作和协作，并消除研究和开发努力的浪费性和成本高昂的重复。综合战略将在NIH和其他地方包括一系列机制，以制定合作伙伴关系和共享资源——例如化学化合物库和生物标本。综合战略还将包括对可能的未满足需求领域(例如医疗器械)的重点调查。FDA将继续在确保产品安全有效方面发挥关键作用，考虑为罕见病开发产品的特殊挑战，并提供结合合理一致性和基于专业知识的有理据灵活性的申请者指导和产品审查。
为鼓励更多合作和更高效地利用资源，并建立在本报告讨论的举措和建议基础上，委员会建议创建一个有时限的加速罕见病研究和产品开发工作组。由于在私营部门动员这样的工作组可能很困难，且高级别支持至关重要，创建工作组的责任应由卫生与公众服务部长承担。该工作组可能运营4至8年，将汇集来自政府、行业、学术和其他研究机构以及倡导团体的罕见病研究和产品开发领导者，并在适当情况下涉及国际实体。
建议8-1：卫生与公众服务部长应建立加速罕见病研究和产品开发的国家工作组。该工作组的目标将是促进、协调、监测和评估NIH、FDA和其他公共和私营部门举措在罕见病和孤儿产品方面的实施，并支持公共和私营部门合作的额外机会。
罕见病研究和产品开发工作组不会减少本报告中概述的所有参与者改进其个人努力和关系的需要。个人改进将加强合作的基础。
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